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【转载】『只想远远地装个醇』| 南开大学陈弓、何刚等 Chemical Science
2018-11-08

近日,南开大学元素有机化学国家重点实验室 陈弓、何刚 课题组在英国皇家化学会旗舰期刊  Chemical Science 上发表前沿论文 (Edge Article),报道了对未活化脂肪醇的远端 δ 位 C(sp³)–H 进行杂芳环化修饰的一种高效且经济的方法。该方法中使用了光氧化还原催化下的高价碘 PFBI-OH 氧化剂,反应顺序先后为 PFBI-OH 与醇的原位醇解反应、通过 SET(单电子转移)还原机制产生烷氧基自由基、1,5-HAT(氢原子转移)反应以及 Minisci 型 C–C 成键反应。该方法仅需使用略过量的醇,可在 δ 甲基和亚甲基位置反应,并已被成功应用于复杂药物分子的修饰。

南开大学 李国兴 博士为本文第一作者,何刚 研究员、陈弓 教授为本文通讯作者。本研究工作受到国家自然科学基金、天津市自然科学基金以及乐威医药的资助。
Photoredox-mediated Remote C(sp³)–H Heteroarylation of Free Alcohols
Guo-Xing Li, Xiafei Hu, Gang He* and Gong Chen*
Chem. Sci., 2018, Advance Article
http://dx.doi.org/10.1039/C8SC04134B

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研究背景
1,5-HAT

对易于获得的脂肪族醇进行选择性的 C(sp³)–H 键官能化,就可以使复杂醇类衍生物的合成大为简化。基于烷氧基自由基中间体的 1,5-氢原子转移 (1,5-hydrogen atom transfer, 1,5-HAT) 的自由基介导反应已被广泛用于醇衍生物的远端 C(sp³)–H 键官能化,包括一些结构复杂的醇类分子。

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▲未活化脂肪醇远端 δ 位 C(sp³)–H 通过自由基中间体和 1,5-HAT 进行的官能化反应过程示意图

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▲1,n-HAT 反应路径示意图
Chem. Eur. J., 2014, 20, 16034-16059

虽然此方法在各种预活化的醇衍生物中取得了巨大的成功,但其在实际价值更高的未活化醇类化合物中的应用却因 O–H 键较高的键能 (~105 kcal/mol) 而面临较大的困难。在这方面,最近已经陆续报道了一些突破性的成果,比如苏州大学朱晨教授等刚刚发表 (Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-05522-9) 的工作(详见下段叙述)。

Minisci 反应

Minisci 反应是一类较早发现的氮杂芳香烃的 C–H 键取代反应,亲核性的碳自由基与质子化的吡啶、喹啉等缺电子底物发生反应,可以生成邻位或对位取代的氮杂芳香烃产物。

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▲N-杂芳烃的各种 Minisci 型 C–H 键烷基化反应,包括陈弓教授课题组 2016 年报道的新进展
Chem. Sci., 2016, 7, 6407-6412

朱晨教授课题组报道的 Minisci 型醇类 C–H 键杂芳烃化反应如下图所示,其中使用了 PhI(OTFA)₂ (PIFA) 氧化剂和 100 W Blue LED灯的光照。不过,这一方法通常需要 5 当量的醇,并且醇中对应的 C–H 键限于未活化的仲碳和叔碳 C–H 键。

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▲Nat. Commun., 2018, DOI: 10.1038/s41467-018-05522-9

论文概述
本文报道了在光氧化还原的催化作用以及温和的反应条件下,利用高价碘试剂“全氟羟基苯并碘氧杂戊环”(perfluorinated hydroxybenziodoxole, PFBI-OH) 作为氧化剂,在“未活化的脂肪族醇”与多种“N-杂环芳烃”之间进行 δ 位的 C(sp³)–H 杂芳基化反应的一种高效且经济的方法。

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得益于 PFBI-OH 试剂的高亲电性,该方法仅需使用略过量的醇(而非大大过量)就可在 δ 位的甲基和亚甲基上发生高效的 C(sp³)–H 官能化反应,并已被成功应用于复杂药物分子的修饰。本文已入选 2018 Chemical Science HOT Article Collection。

图文解读
反应条件优化

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▲如上表所示,30 ℃、23 W 的紧凑型荧光灯 (compact fluorescent lamp, CFL) 照射时,戊醇 3(1.5 当量)与 4-氯喹啉 4(1 当量)在 1.35 当量的 PFBI-OH (2) 和 0.5 mol% 的 Ru(bpy)₃Cl₂ 下反应可以得到烷基化产物 4a,分离产率达 80% 且 δ 位的区域选择性良好。使用 BI-OAc、BI-OH 以及具有不同芳族取代基的其它苯并碘氧杂戊环类试剂时的产率明显降低。与 PhI(OTFA)₂、PhI(OAc)₂ 等非环状碘 (III) 试剂的反应即使在优化条件下也只得到较低的产率。此外还发现反应具有明显的溶剂效应:溶剂 HFIP(六氟异丙醇)对于获得高产率至关重要。

醇的底物适用性

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▲0.4 mmol 下的分离产率。总的来看,伯醇和仲醇底物的反应适用性良好,产率较高,δ 位的区域选择性优异。多种官能团——包括末端烯烃 (4h) 和炔烃 (4g)、Cbz (4k)、叠氮 (4i)、酯 (4l)、卤素 (4l) 等——都能良好耐受。

N-杂环芳烃的底物适用性

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▲0.4 mmol 下的分离产率。如相关数据所示,缺电子的 N-杂环芳烃在标准条件下表现出与各种醇的优良反应活性。特别地,含有 N-杂环芳烃结构的复杂药物分子的修饰也能有效实现。例如,苯氧喹啉与 9-氧硼基壬醇反应得到 26,产率为 67%;泛昔洛韦与 7-辛炔-1-醇的反应得到 27,产率为 53%;塔罗辛 A1 和喜树碱与 1-丁醇反应分别得到 28 和 29(被简单烷基醇的侧链所修饰)。

机理研究

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▲通过相关研究作者提出了上述的可能机理。醇 33 先同 PFBI-OH (2) 醇解形成中间产物 34,然后光照激发得到的 Ru(II)* 通过 SET(单电子转移)过程还原 34 得到 Bz’O 阴离子 36 和烷氧基自由基 37。此后的 1,5-HAT(1,5-氢原子转移)过程得到 C-自由基 38,其与 N-杂环芳烃反应得到 41。此前反应中得到的 Ru(III) 使 41 发生氧化,得到最终的烷基化产物 42 并使催化剂 Ru(II) 获得再生。

本文作者同时指出,在 PFBI-OH 中,苯并碘氧杂戊环结构上的氟取代很可能加强了碘中心亲电性,使其更易发生醇解反应,并使中间产物 34 更易经历 SET 过程生成对应的烷氧基自由基 37。

通讯作者简介

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陈弓 教授、博士生导师 

陈弓,南开大学教授,1998 年本科毕业于南京大学化学系,2004 年于美国哥伦比亚大学化学系获得生物有机化学博士学位。2005-2008 年,在美国斯隆-凯特琳癌症研究中心进行博士后工作。自 2008 年起在美国宾州州立大学化学系独立开展教学科研工作,于 2014 年获得终身教授职位。2015 年起,在南开大学元素有机化学国家重点实验室全职工作,任教授、博士生导师。课题组主要从事复杂糖肽类化合物的有机合成及其化学生物学的研究。独立工作以来,在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Acc. Chem. Res. 和 Nature Chem. 等学术刊物上发表学术论文 60 多篇。先后获得 US-NSF CAREER 奖、Amgen Young Investigator 奖、药明康德生命化学研究学者奖等奖项。

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何刚 特聘研究员、博士生导师

教育及科研经历
1999-2003 南开大学化学院本科
2003-2009 中科院上海有机化学研究所博士
2010-2014 美国宾州州立大学博士后
2015-至今 南开大学

研究领域
有机合成方法学、碳氢键活化、天然产物合成