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【X-MOL资讯】程津培院士课题组:键能方法学创新与当代有机化学的理性发展
2018-09-13

近日,清华大学/南开大学程津培教授课题组在化学顶级期刊《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society, JACS)上以《有机化学中键能学研究与应用的新进展》(Recent Advances and Advisable Applications of Bond Energetics in Organic Chemistry)为题发表了Perspective(译为“洞察与前瞻”)专栏文章(DOI: 10.1021/jacs.8b04104)。这不仅是该课题组、也是整个键能学界的首篇Perspective论文。JACS 每年发表文章近三千篇,其中仅有20篇左右是由主编亲自邀请对化学及相关学科可能带来较大影响的各重要前沿领域的领军学者,就领域性进展和前瞻撰写的文章,其权威性和对引领学科发展的重要意义不言自明。近年来我国学者发表JACS 论文的增幅独步全球,但此类标志学术引领地位的Perspective文章还极少。

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键能在化学研究中的核心地位

众所周知,化学反应的本质是通过化学键的断裂和再构实现键的重组。因此,化学键的能量,即键能(BDE,pKa等),是控制这一过程最核心的本征要素,是决定反应的内因。近一个世纪以来,键能学的研究取得了许多瞩目成就,如:积累了大量的各类键能参数资源、建立了与化合物结构及反应活性相关的许多线性自由能关系(如著名的Hammett方程、Brönsted方程等);这些成果为人们深刻理解化学物质转化的规律和机制、设计新试剂新反应等提供了定量依据,促进了化学研究从传统的“试错”模式向理性设计的演进。然而,近年来随着所研究的有机体系变得越来越复杂(如C-H键活化/官能团化、生物及光催化等),人们用传统的解析方式往往不易观察到键能和反应活性之间简单的对应关系。从而导致对键能的指导价值失去信心,一定程度上也影响了键能学研究的进步。

在该篇关于化学键能量学应用新进展的Perspective文章中,作者指出,现实研究中键能作用的所谓“失效”,主要是由于人们不恰当地使用键能数据(如用传统的线性分析处理多元复杂体系),或者使用了不适宜的键能数据源造成。针对当今化学研究中面临的复杂和多元特征,作者提出独特的应对策略,即改变过去只考虑单一变量的思维模式,多维度、睿智地使用键能来理解复杂的化学反应体系。

结合当前有机化学研究热点,例如质子耦合电子转移(即PCET)、过渡金属氧化物参与或生物催化(如P450辅酶)的C-H键活化/官能团化、新型溶剂离子液体中异裂自由能(pKa)等,该Perspective文章作者令人信服地展示了如何“组合式”地使用pKa和氧化还原电位预测PCET反应的活性,如何“互补式”地使用共价键断裂和新键生成的能量解读C-H键活化中“反直觉”的产物选择性,以及如何通过“绝对酸度”(即Absolute pKa)的精准测定,揭示离子液体特殊的溶剂化行为和如何更合理地设计计算模型等;从而诠释了化学键能在揭示复杂体系的反应规律、指导合成设计、理解反应活性和选择性上的强大功能。例如:

(1)预测PCET的反应活性——组合地使用异裂能(pKa)和氧化还原电位(E)。在自然界中大量存在的氧化还原反应中(如光合作用、呼吸作用等),电子常常伴随着质子同步迁移到不同的活性位点,这种表观上转移一个“氢原子”的现象称为质子耦合的电子转移(PCET)。过去的20-30年间,PCET反应已发展为有机化学研究的一个突出热点。根据“氢原子”的流向,PCET反应催化剂可以分为还原型(Brönsted酸/还原剂对,Brönsted acid-reductant pair)和氧化型(Brönsted碱/氧化剂对,base-oxidant pair)两大类(Scheme 1)。PCET试剂得失氢原子的能力(有效键能,effective BDFE,简称BDFE),可由异裂能(pKa)和氧化还原电位(E),通过Bordwell教授提出的热力学公式(Eq. 1)计算得到。与传统的氢原子转移(Hydrogen atom transfer, HAT)试剂相比,PCET试剂的BDFE具有异乎寻常的可调节范围(25−110 kcal/mol)。因此,该策略有望解决传统氢原子转移反应无法完成的一些挑战性难题,如活化难以共价断裂的X-H键(~100 kcal/mol)、还原通常很难还原的C=X双键(XH:~30 kcal/mol,其中X=NR, O, etc)等。

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Scheme 1. Reductive and oxidative PCET processes, where H-A, B, Redn and Oxn refer to Brönsted acid, base, reductant and oxidant, respectively.

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在过去的十余年间,利用PCET策略(尤其是结合光反应)先产生自由基,再通过环加成或其他机制形成目标产物,正逐渐成为有机合成中的一个新的重要方向。大量的实验证明,BDFE参数可以有效地用于预测PCET反应的活性,为新反应的理性设计、PCET试剂及底物的选择提供了强有力的指导工具。比如,普林斯顿大学的R. R. Knowles研究组发现,在还原型PCET向极性双键C=O或C=NR转移氢原子的过程中,只有当PCET试剂的BDFE接近或小于新形成的O-H或N-H键(BDFE ~30 kcal/mol)时,反应才能得到较为可观的收率(Fig. 1);且反应产率与PCET试剂的BDFE之间呈现大致的反比例关系。类似地,在氧化型PCET活化较强N-H或O-H键产生相应的自由基的过程中(Fig. 2),只有当PCET试剂的BDFE接近或大于N-H或O-H键的键能(>100 kcal)时,反应才能顺利地进行;而且反应的产率与PCET试剂的BDFE之间呈现大致的正比例关系。利用这一键能学的新进展,PCET策略已被许多课题组用于醛、酮、亚胺的还原偶联、烯胺的还原、羰基/亚胺的芳基化、其他类型的X-H键活化等体系中。

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Figure 1. Application of PCET in catalytic ketyl-olefin coupling.

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Figure 2. Catalytic alkene carboaminations enabled by oxidative PCET.

该Perspective文章作者指出,虽然将PCET策略应用到有机合成中已取得很多阶段性进展,但还有许多挑战有待攻克,如:反应底物主要局限于芳酰胺、自由基中间体的后续主要局限于分子内反应、更强的PCET供体或受体急需被开发等。此外,受PCET策略的启发,作者还前瞻地提出,电子转移引发的原子或基团转移反应很可能会成为一种通用的策略,被广泛的用于拓展各类新型有机合成策略之中。

(2)理解C-H键活化中“反直觉”的产物选择性问题——互补地使用共价键断裂和新键生成的能量。在研究C-H键活化时,人们往往只关注被活化的C-H键的键能BDE,常常有意无意地忽略新形成的金属-碳M-C键(过渡金属参与)或O-H键(金属氧化物参与)BDE对反应的影响。虽然这种处理看起来似乎合理并且在一些情况下得到了印证(如在金属氧化物参与的C-H键活化中,反应的速率常数与被活化的C-H键BDE呈反比例关系,即C-H键键能越小,C-H键活化的速度越快),但是在当今研究所面对的许多更为复杂的反应体系中,人们很难观察到这种简单的线性关系,甚至会发现相反的趋势,如较强的芳香C-H键会优先于烷基C-H键被活化。这主要是因为新形成的M-aryl键远大于M-alkyl键,补偿了C-H键活化时的能量差。因此,新形成的M-C或O-H键有时会比C-H键更能决定着反应的选择性。

作者简单梳理了关于M-C键BDE测定的发展历程,总结了一些与M-C BDE相关的基本规律。大量的实验和计算结果表明,M-C BDE与C-H BDE之间常常具有很好的线性关系,且直线的斜率均大于1,这说明碳氢基团对新形成的M-C键的影响要大于对C-H键的影响。值得注意的是,同一个过渡金属(如Rh)与不同的碳氢基团形成的Rh-C BDE可能会与相应的C-H BDE呈现两条平行的线性关系(Fig. 3),这主要是由于碳氢基团的极性不同所导致的。此外,不同的碳氢基团形成的M-C键的BDE按如下顺序依次递减:炔基>芳基>烯基>一级烷基>其他烷基。根据这些结果,从键能互补的角度,我们很容易理解在C-H活化中,过渡金属为何会优先活化芳基C-H键。

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Figure 3. Plots of relative experimental M−C BDE vs C−H BDE. The solid line is fit to the hydrocarbons and aliphatic nitriles −(CH2)n−CN (n = 2−5) (blue ■), and the dashed line is fit to the −CH2X substrates and −CHF2 (red ▲)

目前,人们对M-C键绝对键能的测定主要集中在气相,而且所得到BDE数据均是基于所谓“平均键能”,这些平均键能与真正的M-C键能之间往往会有很大差别。而对于溶液相M-C键能的研究,主要是相对键能的测定。相对键能一般只能用于比较同系物之间的性质。对于不同金属的M-C键,相对键能无法反映出它们真实强度的高低以及溶液对M-C键的溶剂化行为。鉴于此,作者指出,溶液相M-C键绝对键能的测定难题亟待解决。

除了过渡金属参与的C-H键活化外,作者还简单阐述了如何使用pKa数据来理解为何生命体中的金属氧化物(如P450辅酶)能够在温和的条件下活化很强的烷基C-H键(BDE:~100 kcal),而不致于破坏生物体内很容易变性的蛋白质结构。

(3)揭示离子液体特殊的溶剂化行为——精准测定的pKa参数。除了多元化使用不同的键能数据外,精准测定的单一pKa参数也不失为研究反应机理、揭示溶剂化等行为的强大工具。作者首先介绍了与pKa相关的一些基本知识,主要包括溶液相绝对酸度、常用的测定pKa方法、使用有机相和水相pKa数据时不容忽略的事项等,并进一步客观评价了不同来源的pKa数据的可信度及相应的测定方法的优缺点。在众多的测定方法中,紫外光谱法的精度和可信度都最高,因此,建议研究者在使用pKa数据时应优先选用该法测得的数据。其中,最为系统、可靠的pKa数据主要来自于Bordwell及相关课题组在DMSO中建立的标度;此外,乙腈溶液中的pKa数据的可信度也较高。而水相中pKa数据大多由电势滴定法测得,只有处于2.0~12.0区间内的数据有高的可信度,可被推荐使用。

随后,作者介绍了该课题组在新型溶剂离子液体(Ionic Liquid, IL)中pKa相关研究所取得的一些重要进展。经过十多年的不懈努力,程津培教授课题组首次建立了五种常用的离子液体(4种非质子型AILs和1种质子型PILs离子液体)中绝对pKa的光谱测定方法,并系统建立了相应的IL中的pKa标度。通过对这些数据的比较分析,作者揭示了一些分子溶剂中难以观察到的特殊的离子液体效应,如由CSAR (i.e., Cation-solvation-assisted Resonance, Eq. 2)效应引起的“双Hammett直线(Double-line Hammett plots)”现象(Fig. 4)、低浓度的有机盐在介电常数很小(ε = 10.0 ~15.0 for AILs and 20.0-25.0 for PILs)的离子液体能够完全解离等。此外,基于这些精准测定的pKa数据,作者还首次开发了离子液体的溶剂化模型(ion-biased cluster-continuum model, IB-CCM),该模型能够准确预测各类有机酸碱在离子液体中的pKa参数(误差一般小于0.5个pKa单位)。

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Figure 4. Double-line Hammett plots for the pKa values of benzenethiols in 4 AILs.

虽然过去的十几年,键能相关研究曾入低谷,作者指出,这丝毫不能动摇其在化学研究中的核心地位。键能作为一种最基本、最重要的科学数据,时刻准备着迎接新的挑战,也必将再一次迎来它的黄金时代。

该文发表后,JACS Spotlights(《洞察与展望》)专栏的编辑还专门以《键能和活性间的必然联系》(Bound To Be Connected: Relating Bond Energy And Reactivity)为题撰文对这一成果做了重点介绍(https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b06941)。

清华大学化学系、南开大学化学学院为该研究提供了良好的科研平台支持;该工作由国家自然科学基金委、教育部、科技部等提供经费支持。

该论文作者为:Jin-Dong Yang, Pengju Ji, Xiao-Song Xue, Jin-Pei Cheng

导师介绍
程津培
http://www.x-mol.com/university/faculty/11987
课题组链接
http://poc.nankai.edu.cn/