农药化学生物学课题组

 

席真(长江特聘教授)

博士生导师

南开大学化学生物学系主任

农药国家工程研究中心(天津)主任

 

华中师范大学化学系学士(1983

南开大学元素有机化学研究所硕士(1988

瑞典Uppsala大学生物有机化学系博士(1994

哈佛大学医学院博士后及研究员(1994-2001

 

教育部“长江学者奖励计划”特聘教授(2001

国务院政府特殊津贴获得者(2002

礼来(Eli Lilly)科研成就奖(2006           

“天津市杰出留学人员”荣誉称号(2009

全国归侨侨眷先进个人(2009

天津市五一劳动奖章获得者(2010

 

  中国化学会理事,中国化学会化学生物学专业委员会主任。中国植保学会理事,中国农药专业委员会副主任。国家自然科学基金委化学学科第十一、十二届评议组成员,国家自然科学基金委重大研究计划专家组成员,国家自然科学基金委员会第四届监委会委员。国务院学位委员会第五届学科评议组成员。IUPAC有机化学与生物分子化学分会委员(2014-2015)、衔称委员(2016-2017),IUPAC OBC分会生物分子化学委员会主席(2016-2017)。元素有机化学国家重点实验室、天然与仿生药物国家重点实验室、药物化学生物学国家重点实验室、实验血液学国家重点实验室、国家农药工程研究中心(天津)、国家农药创制工程技术研究中心(湖南)等10个国家级重点实验室及国家工程中心学术委员。《Sci. China Chem》、《Chin. Sci. Bull.》、《化学学报》、《Chinese Chem. Lett.》等杂志编委,《农药学学报》副主编。天津市政协第十二、十三届委员会委员,首批中国侨联特聘专家,南开大学侨联暨留学归国人员联谊会主席,南开大学校务委员。

   作为南开大学农药学、化学生物学两个学科的学术带头人及学科负责人,主要从事化学生物学研究,特别是农药化学生物学研究。针对生物分子间相互作用的定量构效关系进行研究,主要集中在:1)核酸化学生物学;2)农药化学生物学;3)药物分子抗性/选择性定量构效关系。先后承担十多项国家级课题,包括国家973计划、国家创新药物专项、国家科技支撑计划、国家自然科学基金重点及面上项目、科技部基础研究及国际合作项目。发表学术研究论文110余篇,主编专著1部,参编专著9部,获授权发明专利12项,申请发明专利19项;培养博士毕业生24人,硕士毕业生45人。

 

 

主要研究方向

 

1)生物分子相互作用的定量构效关系及分子设计合成

 

   化学生物学,关注生命体系中物质转换(物质控)与信号传递(信号流)的分子调控,其核心研究是生物分子间的相互作用与生物功能的关系。发展定量描述生物分子间相互作用及其生物功能表述的方法,将会促进对复杂生命体系的理解。我们通过对多靶标互作结构的力场能量优化统计处理,建立了生物大分子定量构效关系方法(MB-QSAR),首次较为精确地分析农药靶标分子抗性机制及定量预测药物分子抗性/选择性。目前该方法可以用于农药以及医药的分子抗性/选择性预测,并正在应用于蛋白-蛋白相互作用(PPI)分析。通过对靶标复合物构象群的能量优化及时间分布统计处理,建立了原卟啉原氧化酶蛋白活性催化机制及酶活性定量预测方法(Prenzyme), 并提出优势构象群(Privileged conformation)概念,发现优势构象群的概率决定蛋白活性。由此,我们提出:蛋白氢键/极性网络的动态平衡,影响优势构象群概率,进而影响蛋白功能 "Dynamics regulates Kinetics" Hypothesis)。

 

   针对农药保护对象多样性、农药防除对象多样性以及农药使用环境多样性,我们提出基于靶标组结构分子设计(Targetom Structure-Based Design, TSBD)的理念,开展比较化学生物学(Comparative Chemical Biology)研究, 发展了同时处理多种属类同分子靶标的系列分子设计方法,实现药物分子设计的高效性、选择性、规避抗药性(或反抗性)的高效应用。该方法已经应用于跨种属分子设计,实现高选择性(人/草)的PPO酶抑制剂以及反抗性AHAS酶抑制剂的设计、合成及筛选。

 

2)核酸化学生物学

 

   针对小核酸成药性的关键科学问题(稳定性、高效性、选择性、给药性、可调控性、可生产性及可治疗性),我们通过系统比较不同核酸酶与底物核酸的分子相互作用规律,发展RNA化学与RNA干扰的增效技术,正在逐步完成小核酸系统给药的基础研究。我们系统地研究了dsRNA血清稳定性的分子机制,发现RNase A具有dsRNA限制性内切酶活性并极大影响siRNA的血清稳定性;通过发展化学修饰核苷酸定点扫描技术,设计合成了超高效siRNA;发展新型核酸纳米颗粒合成技术,成功用于超高效RNA干扰;建立了可规模化液相RNA合成技术;由此发展的多种RNA技术获得PCT专利,为我们发展核酸药物奠定技术基础。这些研究成果推动了中国小核酸生物制药产业的发展。

   

3)农药化学生物学

 

   针对高选择性高效农药在田间产生严重抗性的问题,我们从“机制、评价、预测、规避、利用”五个方面入手,有针对性地选择超高效除草剂靶标AHAS酶、原卟啉原氧化酶等为研究模型,系统深入地研究农药靶标及其蛋白突变体的晶体结构、这些靶标蛋白与农药复合物晶体结构、酶作用分子机制、酶动力学、酶抑制动力学、以及农药靶标突变抗性机制;由此建立MB-QSAR分子相互作用模型,跨种属预测农药分子抗性/选择性,并在此模型基础上,结合基因编辑技术,开展耐除草剂作物种子研究,力图发展简洁高效的现代农业种植保护技术。利用在核酸药物领域的研究成果,我们也正在发展适合于农业应用的基因农药技术以及RNA农药。

 

近期代表性研究论文(Selected Publications)

 

1.       Lv Wei, Zhentao Zhu, Yanyan Li, Long Yi, Zhen Xi. A highly selective and fast-response fluorescent probe for visualization of enzymatic H2S production in vitro and in living cells. Chem. Comm., 2015, 51(52), 10463-6.

2.       Jianbing Liu, Runyu Wang, Dejun Ma, Di Ouyang, Zhen Xi. Efficient construction of stable gene nanoparticles through polymerase chain reaction with flexible branched primers for gene delivery. Chem. Comm., 2015, 51, 9208-9211.

3.       Changyu Zhang, Lv Wei, Chao Wei, Jie Zhang, Runyu Wang, Zhen Xi, Long Yi. A FRET-ICT dual-quenching fluorescent probe with large off-on response for H2S: synthesis, spectra and bioimaging. Chem. Comm., 2015, 51(35), 7505-7508.

4.       Dejun Ma, Yonghui Xie, Jie Zhang, Di Ouyang, Long Yi, Zhen Xi. Self-assembled controllable virus-like nanorods as templates for construction of one-dimensional organic-inorganic nanocomposites. Chem. Comm., 2014, 50(98), 15581-4.

5.       Lv Wei, Long Yi, Fanbo Song, Chao Wei, Baifan Wang, Zhen Xi. FRET ratiometric probes reveal the chiral-sensitive cysteine-dependent H2S production and regulation in living cells. Sci. Rep., 2014, 4, 4521.

6.       Gefei Hao, Ying Tan, Weifang Xu, Runjie Cao, Zhen Xi, Guangfu Yang. Understanding resistance mechanism of protoporphyrinogen oxidase-inhibiting herbicides: insights from computational mutation scanning and site-directed mutagenesis. J. Agri. Food Chem., 2014, 62(29), 7209-7215.

7.       Chao Wei, Runyu Wang, Lv Wei, Longhuai Cheng, Zhifei Li, Zhen Xi, Long Yi. o-Fluorination of aromatic azides yields improved azido-based fluorescent probes for hydrogen sulfide: synthesis, spectra, and bioimaging. Chem. Asian J., 2014, 9, 3586-3592.

8.       Chao Wei, Qing Zhu, Weiwei Liu, Wenbin Chen, Zhen Xi, Long Yi. NBD-based colorimetric and fluorescent turn-on probes for hydrogen sulfide. Org. Biomol. Chem., 2014, 12(3), 479-85.

9.       Jie Zheng, Lei Zhang, Junbin Zhang, Xiaoxia Wang, Keqiong Ye, Zhen Xi, Quan Du, Zicai Liang. Single modification at position 14 of siRNA strand abolishes its gene-silencing activity by decreasing both RISC loading and target degradation. FASEB J., 2013, 27, 4017-26.

10.   Baifan Wang, Xin Wen, Xiaohong Qin, Zhifang Wang, Ying Tan, Yuequan Shen, Zhen Xi. Quantitative structural insight into Human Variegate Porphyria disease. J. Biol. Chem., 2013, 288(17), 11731-11740.

11.   Lv Wei , Liqiang Cao, Zhen Xi. Highly Potent and stable capped siRNAs with picomolar activity for RNA interference. Angew Chem Int Ed Engl., 2013, 52(25), 6501-3.

12.   Yuefang Zhao, Congwei Niu, Xin Wen, Zhen Xi. The minimum activation peptide from ilvH can activate the catalytic subunit of AHAS from different species. ChemBioChem, 2013, 14, 746-752.

13.   Yingwu He, Congwei Niu, Xin Wen, Zhen Xi. Biomacromolecular 3D-QSAR to decipher molecular herbicide resistance in acetohydroxyacid synthases. Mol. Informatics, 2013, 32, 139-144.

14.   Gefei Hao, Ying Tan, Shenggang Yang, Zhifang Wang, Changfuo Zhan, Zhen Xi, Guangfu Yang. Computational and experimental insights into the mechanism of substrate recognition and feedback inhibition of protoporphyrinogen oxidase. PLOS ONE, 2013, 8(7).

15.   Yuefang Zhao, Xin Wen, Congwei Niu, Zhen Xi. Arginine 26 and Aspartic Acid 69 of the regulatory subunit are key residues of subunits interaction of acetohydroxyacid synthase isozyme III from E. coli. ChemBioChem, 2012, 13, 2445-2454.

16.   Junbin Zhang, Jie Zheng, Chang Lu, Quan Du, Zicai Liang, Zhen Xi. Modification of siRNA passenger strand by 5-nitroindole dramatically reduces its off-target effects. ChemBioChem, 2012, 13, 1940-1945.

17.   Shuang Gao, Ruoyu Zhang, Zhihong Yu, Zhen Xi, Antofine analogues can inhibit Tobacco Mosaic Virus assembly through small-molecule-RNA interactions. ChemBioChem, 2012, 13, 1622-1627.

18.   Shibo Li, Xiaofeng Cheng, Yonghang Zhou, Zhen Xi. Sparsomycin-Linezolid conjugates can promote ribosomal translocation. ChemBioChem, 2011, 12(18), 2801-2806.

19.   LiLi Jiang,Yang Zuo, ZhiFang Wang, Ying Tan, QiongYou Wu, Zhen Xi, GuangFu Yang. Design and syntheses of novel N-(benzothiazol-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-1H-isoindole- 1,3(2H)-dione and N-(benzothiazol-5-yl) isoindoline-1,3-dione as potent protoporphyrinogen oxidase inhibitors. J Agric Food Chem., 2011, 59(11), 6172-9.

20.   Xiaohong Qin, Ying Tan, Lele Wang, Zhifang Wang, Baifan Wang, Xin Wen, Guangfu Yang, Zhen Xi, Yuequan Shen. Structural insight into Human Variegate Porphyria disease, FASEB J., 2011, 25, 653-664.