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【X-MOL资讯】黄有课题组ACS Catal.:膦催化的远程1,7-加成反应合成二烯酸酯
2020-05-08  

1,3-双烯化合物普遍存在于天然产物和药物分子,具有独特的生物活性,发展高效的合成策略具有重要的价值。联烯酸酯参与的亲核加成反应是构筑碳-碳键的重要方法之一。Lu, Trost课题组首先报道了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应,推动了有机膦催化的联烯酸酯的亲核加成反应的研究。随后化学家们发展了各种各样的前亲核试剂(包括碳、氧、氮、硫等前亲核试剂),完善了联烯酸酯的γ-极性反转加成反应。在手性膦催化剂的作用下,也实现了γ-极性反转加成反应的不对称研究。随后,Huang和Lu课题组报道了联烯酸酯的β-加成反应,可以通过添加剂的调控得到异构化产物。Kwon课题组在联烯酸酯的α-碳上引入了烷基取代基,完成了β'-极性反转加成反应,可以合成多官能团化的烯烃化合物。基于联烯酸酯的加成反应研究进展,为了寻求突破,打破原有模式的局限,发展新的联烯酸酯仍然是一个重要的研究方向。

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图1. 有机膦催化的联烯酸酯的反应模式

为了继续增加联烯酸酯的反应位点,也为了发展新的反应模式,南开大学黄有教授课题组尝试在联烯酸酯的γ-碳上引入乙烯基,希望反应形成的两性离子中间体的π-电子可以共轭到ε-碳上,发生新的反应。近日,该课题组设计合成了γ-烯基联烯酸酯,发展了有机膦催化的远程1,7-加成反应,得到了一系列1,3-双烯化合物。该反应中联烯酸酯的ε-碳位点参与反应,增加了联烯酸酯的反应模式。此外,他们也实现了该反应的不对称研究,取得了很好的结果。相对于普通的联烯酸酯,γ-烯基联烯酸酯由于引入烯基的存在,反应过程中面临一些挑战:竞争反应增多,化学选择性和区域选择性控制难度加大。该团队通过设计新的有机膦催化剂和合适的亲核试剂,探索催化剂、溶剂、温度等因素对反应的影响,得到了最优条件,可以高效的合成1,3-双烯化合物。在最优条件下,该远程1,7-加成反应表现出良好的底物范围。


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图2. 远程1,7-加成反应底物拓展

    当使用含有两个α-氢的乙酰乙酸甲酯作为前亲核试剂参与反应时,该团队不仅得到了远程1,7-加成产物,还意外的发现了少量远程双1,7-加成产物的生成,受这一结果的鼓舞,通过条件优化,还实现了远程双1,7-加成反应,以中等到好的收率得到了含有季碳的四烯化合物,这类化合物用一般的方法难以合成,该方法克服了传统方法合成四烯化合物的局限,具有潜在的应用价值。

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图3. 远程双1, 7-加成反应底物拓展

    在完成了γ-烯基联烯酸酯的远程1,7-加成反应之后,该团队又进行了该反应不对称版本的研究。通过对手性催化剂、温度、溶剂的筛选,得到了最优条件。随后,该团队进行了底物拓展实验,得到了含有手性季碳中心的1,3-双烯化合物,具有较好的收率和对映选择性。对比实验结果可知:前亲核试剂的氮原子上连有空间位阻较大的取代基时,反应表现出较好的对映选择性;同样,γ-烯基联烯酸酯中酯基是位阻较大的异丙酯时,反应的对映选择性也较好。总之,反应底物的空间位阻与反应的立体选择性有关,增大空间位阻有利于得到好的反应结果。

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图4. 不对称远程1,7-加成反应底物拓展

    为了验证远程1,7-加成反应产物的应用价值,该团队进行了大量的转换实验,得到了很好的结果,说明该反应的产物可以作为很多新物质转化的有效平台,用于合成更具应用价值的化合物。

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图5. 转换实验
    为了更好地理解反应机理,该研究团队进行了同位素标记实验,并根据实验结果提出了可能的反应机理。

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图6. 可能的机理

    黄有教授课题组设计合成了γ-烯基联烯酸酯,实现了有机膦催化的远程1,7-加成反应,得到了1,3-双烯酸酯化合物。反应具有很好的收率和区域选择性,也具有很好的底物适用性。当使用含有两个α-氢的前亲核试剂参与反应时,能以中等到好的收率得到了远程双1,7-加成产物。不对称实验结果表明:在手性膦催化下,可以得到含有季碳的手性双烯酸酯化合物,具有中等到好的收率和对映选择性。该反应的立体选择性与底物的空间位阻有关。1,3-双烯酸酯化合物的转化实验为后续合成转化可供了可能。这些结果表明联烯酸酯新底物的设计,可以发现新的反应位点,发展了新的反应模式,为有机合成提供新的平台。
    相关工作发表在ACS Catalysis 上,第一作者是冯佳旭博士。该研究工作得到了国家自然科学基金委(21672109, 21871148,21472097, 21172115,20972076),天津市自然科学基金(15JCYBJC20000,10JCYBJC04000 ,05YFJMJC00600)和南开大学的大力支持。
Phosphine-catalyzed Remote 1,7-Addition for Synthesis of Diene Carboxylates
Jiaxu Feng, You Huang
ACS Catal., 2020, 10, 3541-3547, DOI: 10.1021/acscatal.0c00588
作者简介
    冯佳旭,2011年考入延边大学,并于2015年获得理学学士学位。同年考入南开大学师从黄有教授攻读硕士学位,2017年转为博士研究生,从事有机膦催化反应研究。
黄有教授课题组简介
    黄有,南开大学教授,博士生导师。1986年本科毕业于河南师范大学化学系,1997年于浙江大学化学系获得有机化学博士学位。1997-1999年,在南开大学元素所进行博士后工作(合作导师:陈茹玉院士),1999-2002年,在大阪大学药学院从事博士后研究(合作导师:Hidenobu Ohmori和Hatsuo Maeda)。2011年起,在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学“敬业”奖教金教学二等奖,南开大学校级“教工先锋岗”先进个人,南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。目前,该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J. 等国际化学期刊发表论文90余篇。
课题组网址:
http://skleoc.nankai.edu.cn/info/1018/1670.htm
http://www.x-mol.com/university/faculty/11847
https://hyou.scholar.group/members/


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