光动力治疗以其创伤小、操作简单等优点正在成为肿瘤治疗的重要手段之一。然而传统光敏剂缺乏肿瘤靶向性，对正常组织具有光毒性，使其在临床应用中受到极大限制。如何改良现有商业化光敏剂，降低其光毒性并提高治疗效果，是一个极具挑战性的难题。近年来，可激活的光敏剂用于光动力治疗备受科研人员的关注。近日，南开大学化学学院郭东升教授课题组联合生命科学学院丁丹教授课题组在该研究领域取得了新突破（J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02331）。
前言科研成果
“生物标志物置换激活”超分子策略应用于肿瘤靶向光诊疗
南开大学郭东升课题组在基于杯芳烃的超分子诊疗学方面做了一系列开创性的工作。2016年，他们首次提出利用大环两亲组装体构筑人工光捕获体系的策略，开发了光谱可调谐发光纳米材料（Adv. Mater., 2016, 28, 7666-7671; Chem. Commun., 2017, 53, 392-395; Mater. Chem. Front., 2017,1, 1847–1852），在生物成像方面拥有重要的应用前景。2017年，他们利用两亲杯芳烃激活细胞穿膜肽跨膜运输，并构建了一种免标记的荧光检测激酶方法（Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 15742-15745），对于杯芳烃组装体界面识别和药物递送具有指导意义和借鉴价值。2018年，随着研究工作向超分子诊疗学的深入，他们借助指示剂置换检测方法构建了一个基于胍基杯芳烃的超分子传感体系，实现了对肿瘤标志物溶血磷脂酸的超灵敏和特异性检测（Chem. Sci., 2018, 9, 2087-2091）。在上述前期工作基础上，研究团队发现杯芳烃可以根据实际需要对染料的光物理性质进行调控，同时能够对于肿瘤标志物进行特异性响应，更为重要的是两亲杯芳烃可以方便地自组装形成纳米药物载体。这促使他们思考如何将杯芳烃作为纳米药物的智能模块，实现肿瘤选择性成像和靶向治疗。
研究团队选择从光动力治疗入手，“非共价”改良现有商业化光敏剂，降低其光毒性并提升靶向治疗效果，并达到诊疗一体化的目的。为了解决上述关键科学问题，他们提出了“生物标志物置换激活”（Biomarker Displacement Activation, BDA）的新策略，并通过与南开大学生命科学院丁丹教授课题组合作成功将该策略应用于活体肿瘤成像和治疗。从已经成熟的商业化光敏剂出发，采用超分子主体与光敏剂结合，通过主客体相互作用，构筑纳米超分子药物。当光敏剂被包结在主体空腔内时，其荧光成像能力和光活性被完全淬灭，因此光敏剂在药物递送过程中处于一种“静默”状态。当纳米药物被运送到肿瘤组织区域时，过表达的生物标志物会与主体结合，光敏剂被置换出空腔，重新激活其原有光物理性质，从而实现肿瘤选择性成像和靶向治疗（图1）。相对于共价修饰改良光敏剂的方法，BDA策略具有如下优点：（1）直接使用商业化光敏剂，避免繁琐的合成与分离；（2）光敏剂被“无痕”释放，其光物理性质保持高保真度；（3）杯芳烃两亲组装体作为载药平台具有通用性，可根据实际需要灵活选择多种光敏剂与之适配。
图1 “生物标志物置换激活”策略示意图
（来源：J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02331）
为了验证BDA概念的可行性，作者设计了胍基修饰的两亲杯芳烃并构筑了纳米药物载体，选择四种代表性的商用光敏剂为模型药物，肿瘤标志物锁定为三磷酸腺苷（ATP）（图2a）。当光敏剂被杯芳烃纳米载体负载后，其荧光和光活性被完全淬灭。当ATP浓度为肿瘤浓度时，光敏剂被竞争出来，荧光和光活性几乎完全恢复；而正常组织的ATP浓度并不能造成光敏剂的泄漏（图2 b,c）。
图2 (a)基于BDA的纳米药物实现示意图；(b)(c)分别为光敏剂的荧光和单线态氧响应情况。（来源：J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02331）
进而，作者将基于BDA策略的纳米药物拓展到活体抗肿瘤。他们将负载光敏剂（AlPcS4）的纳米药物通过尾静脉给药的方式注射入裸鼠体内，然后进行实时荧光成像。如图3所示，纳米药物能够在肿瘤部位靶向释放光敏剂，达到了对肿瘤选择性成像的目的。
图3 基于BDA的纳米药物活体肿瘤靶向成像效果
(来源：J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02331)
随后，作者根据活体成像结果，选择最佳治疗时间点进行光动力治疗，结果表明相对于单独的商用光敏剂，这种可激活的智能纳米药物具有准确的靶向性和优越的抗肿瘤效果（图3）。
图4 基于BDA的纳米药物活体光动力治疗的效果
(来源：J. Am. Chem. Soc., 2018, DOI: 10.1021/jacs.8b02331)
总之，作者基于主客体化学理念提出了新颖的BDA策略，实现了肿瘤选择性成像和靶向治疗。通过精心设计杯芳烃主体结构，借助其优良的识别和组装性质，构筑了诊疗一体化的纳米药物，并成功应用于活体抗肿瘤中。这一开创性工作为实现精准医疗提供了新方法，发展了新材料。
这一研究成果近期发表在Journal of the American Chemical Society（DOI: 10.1021/jacs.8b02331）上，该论文作者为：Jie Gao, Jun Li（共同一作）, Wen-Chao Geng, Fang-Yuan Chen, Xingchen Duan, Zhe Zheng, Dan Ding, and Dong-Sheng Guo.
论文链接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.8b02331
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