靶向纳米药物已经成为治疗癌症的一种有效手段。可逆地实现靶向配体在血液循环中的屏蔽和肿瘤部位的去屏蔽，可以解决靶向纳米药物长效血液循环与高效肿瘤靶向的矛盾,有效提高药物在肿瘤部位的富集量。但是已有的可逆屏蔽方式存在响应速度慢、变化区间宽、浓度依赖等问题。近来，南开大学袁直教授课题组提出了一种快速响应的、不依赖浓度的新型可逆屏蔽策略——双配体可逆互屏蔽策略。利用苯硼酸配体和半乳糖两种配体之间pH响应的可逆结合与解离，制备了双配体修饰的混合胶束PBA/Gal，在pH 7.4的生理条件下，两者结合较为紧密，实现两者之间的相互屏蔽；在pH 6.8的肿瘤微酸性环境下，两者之间的结合减弱，并且苯硼酸配体倾向于与肿瘤细胞表面的靶向分子唾液酸残基结合，有利于其与半乳糖配体进一步解离，两种配体恢复各自的靶向能力（图1）。两种小分子的结合与解离响应比较迅速，可以实现快速响应的不依赖浓度的可逆屏蔽。胶束的疏水内核还能包载疏水药物，如光敏剂酞菁锌，用来提高光动力治疗的效果。动物实验结果表明，与非可逆屏蔽胶束相比，双配体可逆互屏蔽载药胶束能够有效地延长血液循环时间，降低网状内皮系统的捕获，提高在肿瘤部位的富集量，增强抑瘤效果，是一种新颖有效的可逆屏蔽策略，有望给可逆屏蔽诊疗体系的构建提供新的思路。该成果已经发表在Nano Letters上（DOI:10.1021/acs.nanolett.8b04645）。

图1. pH响应的双配体可逆互屏蔽胶束PBA/Gal的示意图

近年来，袁直课题组在肿瘤靶向治疗领域，围绕配体可逆屏蔽-去屏蔽和配体多价化，设计了一系列智能靶向药物传递系统，在体内外展开了系统的研究，结果均表明可逆屏蔽配体策略可有效提高纳米粒子的血液循环稳定性和治疗效果。相关研究成果发表在Nano Letters,ACS Applied Materials & Interfaces, Journal of Controlled Release, Nano Research, Nanoscale,Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine, Acta Biomaterialia等期刊上。