烯烃不对称官能团化反应可以为构筑含有复杂手性碳骨架的分子提供简洁、高效的方法。目前，烯烃分子内不对称官能团化反应和具有吸电子基团或共轭基团活化的烯烃不对称官能化反应的研究相对成熟。而非活化烯烃的分子间立体选择性官能化反应仍然是具有挑战性的课题。开发新型的手性配体和手性诱导体系是实现非活化烯烃的不对称官能团化反应的关键。近年来，基于导向基团导向过渡金属催化活化烯烃的策略，成功地实现了一系列非活化烯烃的单/双官能团化反应，解决了烯烃活性、区域选择性与抑制β-H消除副反应等难题（图1A）。然而，导向基团的引入无疑占用了金属催化中心的配位点，使该类反应的不对称转化面临更大的挑战性。
      2018年，南开大学陈弓、何刚研究团队自主设计开发了一类基于色氨酸骨架的新型单齿噁唑啉手性配体（MOXin），成功地将其应用于非活化烯烃的不对称氢芳基化反应中，最高可以达到94% ee（图1B，J. Am. Chem. Soc., 2018, 140, 3542）。最近，基于对前期研究工作的深入探索，该团队又成功地开发出源于丝氨酸的第二代单齿噁唑啉手性配体（MOXca），并将其成功地应用于非活化烯烃的不对称碳硼化和胺硼化反应，最高可以达到97% ee（图1C）。

图1. 钯催化非活化烯烃的不对称碳硼化反应

      作者首先将前期发展的MOXin配体L1-L8应用于该反应中，令人高兴的是，配体L2可以给出93:7 er值。然而作者在对该骨架一系列修饰之后，无法取得更高的对映选择性。于是，在一系列设计与尝试之后，作者开发出了第二代手性单齿噁唑啉配体（MOXca: L9）。可以看出L9在收率和选择性方面均给出比MOXin配体更好结果。受此鼓励，作者对L9的咔唑环尝试了一系列修饰与改造，进而优化出最优配体结构L19，使模板反应产率可以达到98%、对映选择性可以达到98:2。该类配体具有合成简单，可调性强等优点。从丝氨酸甲酯盐酸盐出发，依次经过缩合、还原、上保护基团得到磺酸酯6，再经过SN2取代、Suzuki偶联反应得到手性光学纯的MOXca配体L9-L26。

Yields are based on 1H NMR analysis of reaction mixture with  CH2Br2 as internal standard on a 0.05 mmol scale. The ee was determined by chiral HPLC.
图2. 钯催化非活化烯烃的不对称碳硼化反应配体筛选

      确定了最优配体之后，作者对底物进行了拓展。总的来说，一系列顺式烯烃底物均可以与吲哚亲核试剂以高收率、高非对映选择性和对映选择性得到不对称碳硼化产物（5a-10）。然而对于反式烯烃底物（R = Et），得到的产物为dr = 1/1.1 的一对非对映异构体（5a和5a'），对映选择性分别为96:4和97:3。晶体结构表明该dr值是由于5a和5a'的Cγ手性中心不同所导致的。
      当使用1,3-二酮类化合物作为亲核试剂时，只能以高对映选择性得到碳氢化产物（11-12）。除了碳亲核试剂，在该反应体系下，使用3-丁烯酰胺作为底物、酰亚胺类化合物作为亲核试剂时，也能以高对映选择性和中等收率得到不对称胺硼化产物（13-14）。

(a) All yields are based on isolated product on a 0.1 mmol scale. The enantioselectivity was determined by chiral HPLC analysis; (b) 48 h
图3. 底物拓展

基于Z式烯烃产物dr较高（＞20:1），而E烯烃产物dr较低（1:1.1）的实验现象，作者推测该反应可能涉及E式烯烃向Z式烯烃异构的历程。机理验证实验结果表明，在反应体系中，烯烃/Pd配合物Int0-E可以转化为Int0-Z。加入配体L19会进一步促进该转化，这可能是因为加入L型手性配体之后Int1-E更具阳离子的特性而更容易发生异构化。为了深入了解此类单齿噁唑啉类手性配体的具体作用机制，陈弓教授团队与南开大学彭谦课题组合作，通过DFT理论计算的手段对该反应的手性诱导模型进行了细致研究。该反应中立体选择性的来源在于金属中心与烯烃配位时对烯烃两个面的选择性。不同的面选择性可以以Pd-N-N平面作为对照，通过烯烃末端取代基的指向（上/up和下/down）来进行区分。计算结果表明，对于E式烯烃底物，烯烃中间体Int1-Eup-Cadown比中间体Int1-Edown-Cadown稳定1.5 kal/mol，过渡态TS-E-S比过渡态TS-E-R能量低2.6 kal/mol; 对于Z式烯烃底物，中间体Int1-Zup-Cadown比中间体Int1-Zdown-Caup更稳定，相应过渡态TS-Z-R比过渡态TS-Z-S能量低2.1 kal/mol。计算结果与实验取得的对映选择性相符。最后作者总结出：Z式烯烃反应时直接经历Int1-Zup-Cadown中间体以高dr值和对映选择性生成目标产物；而E式烯烃存在经历Int1-Eup-Cadown直接反应和异构为Z式后经历Int1-Zup-Cadown中间体反应两种竞争途径，造成产物的非对应选择性（dr）较低（图4）。

图4. 机理分析

      在该课题研究过程中，美国Scripps研究所的 Engle教授课题组使用陈弓、何刚团队发展的第一代单齿噁唑啉配体（MOXin）同样实现了非活化烯烃的不对称碳硼化反应（ACS Catal., 2019, 9, 3260）。

总结

      陈弓、何刚团队开发了第二代新型的单齿噁唑啉手性配体（MOXca）, 高效地实现了非活化烯烃不对称碳硼化和胺硼化反应。通过对该反应历程进行了详细分析，作者提出了配体促进的E/Z烯烃异构化的关键步骤。
      该反应为非活化烯烃的不对称官能化反应提供了新的策略，并拓展了单齿噁唑啉配体在不对称反应中的应用范围。相关工作最近发表在ACS Catal.上，通讯作者为南开大学的陈弓教授、何刚研究员和彭谦研究员。南开大学博士研究生白子渤为该论文的第一作者，硕士研究生郑素娟负责完成其中计算化学的工作。此外，南开大学师资博士后王浩、硕士研究生白子谦和宋方方对该工作的顺利进行也做出了重要贡献。
Palladium-Catalyzed Amide-Directed Enantioselective Carboboration of Unactivated Alkenes Using a Chiral Monodentate Oxazoline Ligand
Zibo Bai, Sujuan Zheng, Ziqian Bai, Fangfang Song, Hao Wang, Qian Peng, Gong Chen, Gang He
ACS Catal., 2019, 9, 6502-6509, DOI: 10.1021/acscatal.9b01350
导师介绍
陈弓
https://www.x-mol.com/university/faculty/22657
何刚
https://www.x-mol.com/university/faculty/49698
彭谦
https://www.x-mol.com/university/faculty/47823