来源：催化计

三氟甲氧基化（trifluoromethoxylation）的产物在医药，农药和材料科学等领域有重要作用，但是芳烃/杂环芳烃的直接三氟甲氧基化方法比较罕见，特别是对吡啶分子的三氟甲氧基化反应。

有鉴于此，南开大学汤平平等报道了一种对C-H键的三氟甲氧基化普遍适用的方法，通过在温和条件中和银盐反应，并且对广泛的官能团具有兼容性，该方法对多种底物有反应活性。此外，在吡啶的反应中展现了邻位C-H键三氟甲氧基化过程，该方法适配于克级合成中，同时可以对多种市售小分子药物分子，药物官能团，天然产物的后期三氟甲氧基化反应。

本文要点

要点1. 反应优化。将对叔丁基吡啶作为反应底物，3倍量的对氟三氟甲氧基苯磺酸（TFMS）作为三氟甲氧基试剂，2倍量的氧化剂，1倍量的银盐，3倍量的氟化物，在35 ℃中DMC溶剂反应。对银盐进行筛选（Ag2O, AgF, AgO, AgF2, Ag2CO3），结果显示AgF2有最好的效果；对氧化剂进行筛选（Selectfluor, K2S2O8, NFSI, PhI(OAc)2），结果显示Selectfluor有最好的效果；对加入的氟化物进行筛选（CsF, KF, NaF, Et3N·HF），结果显示CsF有最好的效果。优化后的反应实现了62 %的产率。该反应在N2保护气氛中进行反应。对依托洛昔布、托品酰胺、罗苏伐他汀、vismodegib、舒巴坦、石胆酸、丹参酮IIA、芹菜素、非诺贝特等复杂分子实现了三氟甲氧基化反应。

要点2. 反应机理。在吡啶官能团化反应中的机理：Ag(II)F2和吡啶、TFMS进行配合反应，Ag(II)配位到吡啶分子的N上，并和TFMS脱除的OCF3配合形成Ag(I)PyOCF3，随后消除Ag(I)的同时Ag配位的OCF3转移到吡啶的α-C上，打开α-位的双键，随后在氟化物进攻作用中重新形成吡啶环，得到α-位OCF3取代的吡啶。在芳环底物官能团化反应中的机理：LAg(II)F2在TFMS活化作用形成LAg(II)OCF3，随后Ag(II)氧化芳环，形成对应的芳环正离子自由基，还原后的Ag(I)将配位的OCF3脱除，并加成到芳环正离子自由基上，最后在氟化物亲核进攻作用中，重新形成芳环，生成OCF3取代的芳环产物。

Zhijie Deng, Mingxin Zhao, Feng Wang & Pingping Tang*. Selective C-H trifluoromethoxylation of (hetero)arenes as limiting reagent，Nature Commun 2020, 11, 2569

DOI：10.1038/s41467-020-16451-x

https://www.nature.com/articles/s41467-020-16451-x