来源：CBG咨询中心

导语：

硫叶立德最初作为亚甲基转移试剂，被广泛应用于合成环氧乙烷、吖啶及环丙烷类化合物。随着有机合成化学的不断发展，多种硫叶立德及其前体锍盐被发现，并应用于更加复杂的单环和多元并环类化合物的合成。近日，南开大学黄有教授课题组通过对反应底物的巧妙设计，使用炔丙基锍盐作为C1合成子，先构筑DA（donor-acceptor）环丙烷中间体，再通过去芳构化策略，实现了串联Corey−Chaykovsky环丙化/Cloke−Wilson重排反应，对映选择性构筑了一系列2,3-二氢呋喃类化合物（图1），相关研究成果发表在Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03225）。

图1. 炔丙基锍盐作为C1合成子构筑2,3-二氢呋喃类化合物

（来源：Org. Lett.）

黄有教授课题组简介：

黄有教授课题组现有研究人员9人，包括教授1名，博士后1名，博士研究生3名，硕士研究生4名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Org. Lett.、Chem. Commun.、Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文100余篇。

黄有教授简介：

黄有，南开大学教授，博士生导师；1986年本科毕业于河南师范大学化学系，1997年于浙江大学获得有机化学博士学位；1997-1999年，在南开大学元素所进行博士后工作（合作导师：陈茹玉院士）；1999-2002年，在大阪大学药学院从事博士后研究（合作导师：Hidenobu Ohmori 和 Hatsuo Maeda）；2011年起，在南开大学化学院担任教授、博士生导师。黄有教授先后获得南开大学敬业奖教金教学二等奖、南开大学校级“教工先锋岗”先进个人、南开大学第五届“良师益友”提名奖等荣誉称号。

前沿科研成果：不对称串联Corey−Chaykovsky环丙化/Cloke−Wilson重排反应

硫叶立德最初由Johnson发现，后来Corey和Chaykovsky等人较为详尽地报道了硫叶立德在合成三元环中的应用。随着近些年研究的深入，多种硫叶立德和其前体锍盐被报道。黄有教授课题组长期致力于炔丙基锍盐的研究工作，不仅使用炔丙基锍盐作为C2合成子构筑了一系列五元单环或并环化合物（Org. Lett., 2017, 19, 412; Org. Lett., 2017, 19, 4664; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 438），还发展了其全新的反应位点（Org. Lett. 2020, 22, 5941）。在之前的工作基础上，黄有教授课题组希望能够进一步发展新的反应模式，作者注意到炔丙基锍盐中由于含有特殊的炔基官能团，能否使用其构筑复杂的炔烃类化合物。炔丙基锍盐在碱性条件下会生成高活性的联烯锍盐中间体，因此在以往的报道中更多是作为C2合成子参与反应，作为C1合成子参与的反应仅有两例报道。

图2. 炔丙基锍盐的反应性

（来源：Org. Lett.）

在过去的数十年中，多个课题组报道了通过Corey−Chaykovsky环丙化反应构筑DA环丙烷，而DA环丙烷则可以通过Cloke−Wilson重排反应构筑二氢呋喃化合物。在这里，黄有教授课题组通过使用吲哚基团的去芳构化策略，实现了串联的Corey−Chaykovsky环丙化/Cloke−Wilson重排反应，以炔丙基锍盐与α,β不饱和酮为原料，一步构筑四取代二氢呋喃化合物。该工作发表在有机化学专业杂志Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03225），南开大学化学学院博士研究生周一鸣为第一作者。

图3. 串联构筑四取代二氢呋喃化合物

（来源：Org. Lett.）

作者首先用2-苯甲酰基-3-(1H-吲哚-2-基)丙烯腈1a与端炔锍盐2a为模板底物，分别对碱、溶剂等条件进行了初步筛选，然而仅能以60%的收率和6:1的dr值得到目标产物3a。这可能是由于端炔锍盐活性较高，存在其他副反应，当使用内炔锍盐2b时，反应收率明显提高。通过进一步优化后，作者发现CHCl3作为溶剂，DBU作为碱，室温下反应仅需1分钟，能以94%的收率和12:1的dr值得到目标产物。两种非对映异构体可以通过硅胶柱层析较好地分离。

^aAll reactions were carried out with 1a (0.1 mmol), 2b(0.2 mmol) and base (0.2 mmol) in solvent (1 mL) at roome temperature unless otherwise stated. Isolated yields based on 1a. ^bDetermined by ¹H NMR analysis. ^csulfonium salt 2a instead of 2b. ^dReaction temperature: 0 °C

表1. 条件筛选a

（来源：Org. Lett.）

在最优反应条件下，作者考察了该反应的底物普适性。从图4的结果可以看出，该反应具有很好的底物兼容性。针对不同取代的α,β不饱和酮和炔丙基锍盐，该反应过程都能够很好地进行，并以良好的收率得到相应的目标产物，克级实验的产率也能很好地保持。当使用烷基取代酮反应时，随着空间位阻的增大非对映选择性逐渐下降，这可能是由于在1,6-加成过程中，受空间位阻影响，10π共轭中间体难以转换到最佳构象。

图4. 底物适用范围

（来源：Org. Lett.）

紧接着，作者进一步研究了该策略的不对称版本。从图5的结果可以看出，对于不同取代的底物都有很好的收率和对映选择性。

图5. 不对称版本底物适用范围

（来源：Org. Lett.）

为了证明该方法的实用性，作者进行了产物衍生化。图6结果表明，产物3b可以通过溴化、甲基化等方法来实现衍生化；还可以通过使用不同的催化剂实现炔烃的选择性氢化。产物3t可以在氟化钾作用下实现TMS基团的脱除得到端炔产物。

图6. 产物衍生化

（来源：Org. Lett.）

进一步，作者通过控制实验对该反应的机理进行了研究（图7）。首先，作者使用N-Boc取代底物1s和锍盐2b在标准条件下反应，成功分离得到了三元环产物8。之后将三元环产物在三氟乙酸作用下脱掉氮原子上的Boc保护基，并使用碳酸钠溶液淬灭反应，能够以1.5:1的dr值得到目标产物。可以看到作者在条件实验中使用碳酸钠作为碱时，同样以1.5:1的dr值得到目标产物（表1，序号7），该结果说明反应过程中首先经历Corey−Chaykovsky环丙化反应，同时非对映选择性由后续的重排过程控制。基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理：首先，锍盐2b在碱性条件下得到叶立德2b′，2b′进攻底物1a得到中间体A。中间体A再经历分子内亲核取代反应，脱去二甲硫醚得到三元环中间体B。紧接着B在碱性条件下依次发生去质子化和去芳构化过程，得到10π共轭中间体D，最后D发生分子内的1,6-加成和质子化得到目标产物。

图7. 机理研究

（来源：Org. Lett.）

此外，可以看到当使用N-保护吡咯衍生物作为原料时，同样能够得到目标产物（图4B）。作者通过核磁监测发现反应过程中实际生成的是三元环中间体（对于无保护底物未监测到三元环中间体），但由于吡咯基团相对于吲哚基团具有更好的供电子能力，该中间体可以在硅胶作用下发生Grob类型重排反应，最终分离得到五元环产物（图8）。

图8. 硅胶介导的重排反应过程

（来源：Org. Lett.）

总结：

该方法成功实现了炔丙基锍盐的不对称串联Corey−Chaykovsky环丙化/Cloke−Wilson重排反应，以高收率和立体选择性合成了多取代二氢呋喃化合物。作者通过吲哚骨架的去芳构化/分子内1,6加成过程，揭示了一种全新的开环/再环化策略。同时，这也是炔丙基锍盐首次作为C1合成子被应用于构筑复杂环系骨架，进一步扩宽了炔丙基锍盐的应用范围。该研究得到了国家自然科学基金委（21871148、21672109）资助。