环加成反应是有机合成中极其重要的一类反应，例如具有代表性的共轭二烯烃与烯烃的（4 + 2）环加成反应、烯烃与烯烃的（2 + 2）环加成反应。这些反应不仅为合成偶数碳环骨架提供了非常可靠的工具，也在一定程度上推动了理论有机化学的发展。另一方面，尽管包含奇数碳环骨架的天然产物和活性小分子广泛存在，发展三碳（3C）单元的（n + 3）环加成反应来制备奇数碳环却具有很大的挑战。主要原因是参与环加成的3C单元通常需要具备两性离子的特质，他们在结构上较为不稳定，并且反应性质较难调控。2-杂原子取代的烯丙基阳离子（2-heteorsubstituted allyl cation）就是一类典型的3C两性离子，尽管这些物种被发现已经有近五十年了，但是他们的（n + 3）环加成反应仍然发展非常不成熟，尤其是不对称转化。比如，2-氧代烯丙基阳离子（2-oxyally cation）的不对称（4 + 3）环加成反应仅仅局限在使用呋喃为反应对象；而对于2-氮代烯丙基阳离子（2-aminoally cation）仅有一例呋喃衍生物的分子内环加成反应，且暂无不对称的报道。 

图1 双铜协同催化2-aminoallyl cation的不对称（4 + 3）环加成反应

南开大学资伟伟课题组长期致力于发展过渡金属协同催化策略来解决2-heteorsubstituted allyl cation的形成与环加成反应活性调控问题。课题组于2021年报道了Pd/LiOTf协同催化的氧烯丙基钯（oxyallyl-Pd）的区域多样性（3 + 2）、（4 + 3）环加成反应（JACS, 2021, 143, 3595-3603）；同年还开发了一类新颖的oxyallyl-Pd前体VMCCs,并且发展了过渡金属/氢键协同型配体FeUrPhos，实现了oxyallyl-Pd极性反转的不对称（3 + 2）环加成反应（JACS, 2021, 143, 1038-1045）。在以上工作基础上，近日该团队在期刊Nature synthesis上（Nat. Synth. 2022, 10.1038/s44160-022-00150-0）报道了一种全新的产生2-aminoally cation的前体EMCCs,通过双铜协同催化模式实现了其与二烯醇硅醚的不对称（4 + 3）环加成反应，为结构多样性的环庚烷环系的合成提供了快速便利的方法（图1）。通过机理研究表明，两个金属铜离子和两个手性配体L*组装成一个双核手性金属催化剂，双铜协同催化2-aminoally cation的产生，并且调控反应的立体选择性。动力学实验结果表明反应的表观速率方程为rate = k[1a]0[2a]0[L1-CuBF4]2[iPr2NEt]0)；环加成反应为分步式而非协同式，反应的第二步碳-碳键形成是整个反应的决速步骤。

在同期的Nature synthesis上，期刊以Research briefing形式对该工作进行了详细解读。英国Mike Shipman教授发表评论称该（4 + 3）环加成方法：“The approach is novel and rather effective”。副主编Thomas West博士则表明“this synthetic method by Zi and co-workers particularly stood out to me as it provides catalytic enantioselective access to seven-membered carbocycles, through a copper-catalysed (4+3) cycloaddition reaction.”

总结：南开大学资伟伟课题组发展了双铜协同催化产生2-氮代烯丙基阳离子的新方法，首次以良好的产率和优异的对映/非对映选择性实现了其与二烯醇硅醚的（4 + 3）环加成反应。该工作为利用过渡金属解决三碳（3C）单元的（n + 3）环加成反应提供了新思路。

南开大学博士生沈陆陆为论文第一作者。相关研究得到了国家自然科学基金委、天津市科技局、和南开大学的资助。  

论文链接： https://www.nature.com/articles/s44160-022-00150-0