来源：南开化学

温和条件下，直接从简单原料选择性合成制备高价值精细化学品是合成化学的终极目标之一。芳香羧酸是一种重要的有机分子骨架，在材料科学和药物化学等领域起着至关重要的作用。发展芳香羧酸高效、绿色的制备方法一直是众多有机化学家关注的重点。而CO₂作为储量丰富、廉价易得且可再生的C1资源，其催化转化生成高附加值的化学品一直是国内外较为活跃的研究领域。芳香化合物和CO2的反应制备芳香羧酸是一种具有吸引力的方法。目前典型的方法是使用预活化的芳香化合物，如芳基硼酸盐、芳基卤化物和有机金属，包括有机锂，格氏试剂与CO₂作用。尽管在这一领域已取得了很大进展，但当量有机金属试剂的使用和敏感性、对CO₂高压的要求、或需要昂贵或有毒金属作为牺牲还原剂以及过渡金属催化剂等，在某种程度上限制了它们的进一步发展。显然，芳烃C−H键和CO₂的直接羧化反应被认为是一种更加高效、绿色且原子经济性的方法。典型的方法包括使用化学剂量的强碱促进的酸性C−H键的脱质子羧化、Lewis酸促进的Friedel-Crafts羧化、过渡金属催化的C−H羧化和导向C−H羧化反应，但通常面临底物活化的挑战，往往存在昂贵催化剂的使用、过量的碱、底物的普适性受限、选择性差等问题。因此，发展更加通用、高效、高选择性的芳烃C−H键直接羧化的方法仍然是非常必要并具有挑战性的。

图1. 芳烃与CO₂的电化学C−H羧化反应

近些年来，有机电化学作为一种绿色高效的合成方法，得到了飞速的发展。电化学条件下可以通过调节电极电势、催化模式等实现选择性的氧化还原反应。相较于研究较多的电化学氧化促进的芳烃C−H键官能团化反应，高效的电化学还原促进的芳烃C−H键官能团化的研究仍然较少，亟需开发。电化学芳烃C−H键与CO₂直接羧化反应因其在活化模式、底物活化及选择性控制等方面存在的巨大挑战，目前还不能高效、高选择性地实现。

近日，南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室仇友爱课题组在绿色有机电合成的前期工作基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202115178; Nat. Commun. 2022, 13, 3774.），特别是在二氧化碳电化学还原羧化的研究基础上（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202207746; Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202210201.），报道了首例芳烃与CO2的位置选择性电化学C−H羧化反应。该反应使用廉价、易得的芳烃类底物，CO₂为羧基源，制得到了一系列结构多样化的芳香羧酸。该工作展现出高的原子经济性，同时具有优秀的化学选择性和区域选择性。此外，该策略条件温和简单，无外加催化剂、金属和碱，在药物研发、精细化学品合成中展现出潜在的重要应用前景。

作者考察了这种高效、绿色的电化学羧化的底物普适性和位点选择性（图2）。含有不同取代基的萘衍生物的兼容性都很好。对于含有敏感官能团化的萘，如烯烃（11）和炔烃（12）以及蒽（15）、菲（16）和联萘（17）等都展示出良好选择性和反应性。此外，作者还尝试了不同的杂环芳烃，如噻吩（18-23）、呋喃（24-27）、在该体系中也可以很好地实现转化（18-27）。具有挑战性的缺电子含氮类芳烃，如吡啶、喹啉和嘧啶等底物都可以兼容。值得注意的是，其在该体系中也展现出了优异的位点选择性和反应性（28-37），其中2-苯基喹啉-4-羧酸（辛可芬，28）是一种口服有效的非甾体抗炎剂，多个骨架是药物前体。为进一步考察该体系的反应性。作者还尝试了简单苯环衍生物和芳烃的反应性（38-47），都可以很好地兼容。令人兴奋的是，简单取代芳烃（38, 39, 47）表现出不同寻常的间位选择性。简单苯的衍生物的选择性羧化反应还有待进一步的研究。

图2. 反应底物拓展

作者通过控制实验和循环伏安法（CV）实验对反应机制进行了研究。同时还进行了DFT计算（图3，左）。根据机理研究和文献报道，作者提出了可能的反应机理（图3，右）：该反应可能是芳烃在阴极上直接还原形成相应的自由基阴离子Int-1引起的。然后，Int-1与CO2反应形成Int-2（路径A），其独特而高的区域选择性可能是由其电子效应决定的。Int-2被I2氧化失去H+生成Int-3，这可能是由芳构化驱动的。最后经质子化产生目标产物羧酸。Et4NI在阳极上被氧化，避免了牺牲阳极的使用。此外，对于还原电位比CO2更负的底物，如38等，CO2会优先在阴极上电还原形成自由基阴离子后与芳烃进行反应（路径B）。

图3. 反应机理研究

小结

仇友爱课题组发展了一种廉价易得的芳烃类底物与CO2快速直接、无金属、无碱且位置选择性的电化学芳烃C−H羧基化反应。该反应展现出良好的原子经济性，同时具有优异的化学选择性和区域选择性。对具有挑战性的芳烃：如缺电子萘、吡啶、喹啉和苯环衍生物，均可很好的兼容。该策略条件温和简单，无外加催化剂、金属和碱，对不同的官能团都表现出良好的耐受性；可以兼容天然产物、药物分子及其衍生物的后修饰结构使其在药物研发中表现出潜在的应用前景。相关成果发表在Angewandte Chemie International Edition 上，并被选为VIP (Very Important Paper)。该工作得到了中央高校基本科研业务费及南开大学有机新物质创造前沿科学中心专项资金的支持。特别感谢周其林老师的大力支持和鼓励。南开大学化学学院为唯一通讯单位，仇友爱研究员为唯一通讯作者，2021级博士生赵志伟为文章第一作者。

原文（扫描或长按二维码，识别后直达原文页面）：

Site-Selective Electrochemical C−H Carboxylation of Arenes with CO2

Zhiwei Zhao, Yin Liu, Siyi Wang, Shunyao Tang, Dengke Ma, Zile Zhu, Chengcheng Guo and Youai Qiu*

Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202214710

作者简介 

仇友爱，南开大学化学学院特聘研究员、博士生导师、独立课题组组长（PI），南开大学“百名青年学科带头人”，入选国家高层次人才青年项目。2015年6月博士毕业于浙江大学化学系，师从于麻生明教授。2015年9月加入瑞典斯德哥尔摩大学Jan-Erling Bäckvall教授课题组从事博士后研究。2017年9月加入德国哥廷根大学Lutz Ackermann教授课题组从事博士后研究。2019年11月起，获日本学术振兴会特别研究员奖学金（JSPS Fellowship），作为访问研究员加入日本理化学研究所（RIKEN）侯召民主任研究员课题组。2020年9月底入职南开大学化学学院元素有机化学国家重点实验室，开始独立研究工作，主要开展绿色有机合成研究，特别是有机电合成的研究，对惰性分子的电催化转化开展了系统的研究。长期从事过渡金属催化的有机电化学、过渡金属催化的有机合成化学、主族元素化学及小分子电化学转化等。以通讯作者及第一作者发表学术论文30余篇，含Acc. Chem. Res. (1篇)，J. Am. Chem. Soc. (4篇)，Angew. Chem. Int. Ed. (10篇)，Nat. Comm.(1篇)，CCS Chem. (1篇)。

仇友爱课题组网站：

https://www.x-mol.com/groups/qiu_youai

仇友爱课题组因科研工作需要，诚聘有志之士加入团队，热诚欢迎师资博士后、博士和硕士研究生加盟，有意者请直接和仇老师联系：qiuyouai@nankai.edu.cn