来源：CBG资讯

导语

由于含氮分子在天然产物、药物和功能材料中的广泛存在，因此C–N键的构建在合成化学中具有重要意义。在各种构建C–N键的方法中，C–H和N–H之间的直接去氢交叉偶联是最有吸引力的策略之一，它避免了起始材料的预官能化步骤，并显示出高原子经济性和步骤经济性。但目前绝大多数合成方法都需要化学氧化剂，这又使该反应产生新的问题，如操作安全和二次污染等。近日，南开大学徐大振指导的本科科研创新团队报导了通过“铁-空气”催化氧化体系实现分子内C–H胺化合成N–H咔唑和吲哚的方法，相关研究成果已发表于Green Chem.（DOI: 10.1039/D3GC00518F）。

前沿科研成果

铁催化分子内C–H胺化合成N–H咔唑和吲哚

目前，在直接脱氢形成C–N键合成咔唑和吲哚的方法中，主要存在以下几个问题：首先，这类反应大多需要当量的氧化剂（如DDQ、K2S2O8等），在一定程度上降低了合成方法的经济性，容易导致二次污染，在放大生产中还存在安全隐患；其次，已有的合成方法大多使用Pd、Rh、Ru、Pt、Ir等贵金属催化剂，这使得合成成本较高；此外，受氧化副反应和与过渡金属的紧密配位影响，鲜有以未保护的伯胺为原料进行相关反应的报道。因此，对于咔唑和吲哚的合成，急切需要一种通用、绿色、有效的方法来克服上述问题。

作者使用“铁-空气”的催化氧化体系解决了以上存在的三个问题。首先，实现了用空气（中的氧气）替代传统化学氧化剂，避免了因使用氧化剂而带来的环境和安全问题；其次，反应使用廉价易得的金属铁盐作为催化剂，避免了贵重过渡金属的使用；此外，使用不受保护的伯胺作为原料，得到广泛的N–H咔唑和吲哚化合物，具有高原子经济性和步骤经济性（图1）。

图1. 分子内C–H胺化合成咔唑和吲哚（来源：Green Chem.）

作者首先探索了2-环己基氨基芳烃1a的分子内氨化反应。令人惊讶的是，在最初的研究中，获得了分子内C–H胺化和芳构化产物咔唑（2a），而不是四氢咔唑（2a´）。然而，在3小时内猝灭反应，可以分离得到C–H胺化产物2a´。结果表明，该反应首先形成2a´，然后继续反应失去4个H，得到芳构化产物2a（图2）。

图2. 初步实验研究（来源：Green Chem.）

随后，作者以1a为模板底物，对不同反应条件进行筛选和优化，最终以高达95%的收率得到目标产物2a。在最优条件下，作者研究了该反应的底物适应性。结果表明，无论芳环上连有拉电子还是给电子取代基，底物1都能以较为优异的产率得到对应的咔唑，并且取代基的位置对反应的影响不大。另一方面，当丙基或苯基引入环己烯基的R位时，相应的咔唑也获得了良好的产率。同时，该方法可用于多取代咔唑的合成（图3）。

图3. 咔唑衍生物的合成范围（来源：Green Chem.）

接下来，作者尝试将此合成方法用于N–H吲哚的合成。令人兴奋的是，除了4,6-二甲基-3-苯基吲哚（4l）和2,3-二甲基吲哚（4x）产率偏低，其它各种取代吲哚均能以良好的收率得到（图4）。

图4. 吲哚衍生物的合成范围（来源：Green Chem.）

为了进一步拓展该方案的适用范围，作者又将该方法扩展到C−H/O−H偶联中。实验结果表明，在反应条件不需要进行任何优化的条件下，以高达72%的产率得到了分子内偶联产物3-芳基苯并呋喃6（图5）。

图5. 苯并呋喃的合成（来源：Green Chem.）

随后，作者进行了10 mmol克级合成放大实验（图6a）和吲哚产物的多功能转化（图6b），证明了该方法的实用性。

图6. 克级合成和产物转化（来源：Green Chem.）

作者对该反应机理进行了深入研究，当自由基捕获剂如TEMPO（2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物）和DPE（1,1-二苯基乙烯）加入到反应中时，分子内胺化被完全抑制（图7a）。当加入另一种自由基清除剂BHT（2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚）时，从反应混合物中分离出化合物15，表明在转化中形成吲哚-2-酮自由基（图7b）。此外，当反应在惰性气体Ar中进行时，仅获得微量2a（图7c），说明该反应有空气（O2）的存在才能顺利进行。当不加入吲哚-2-酮时反应同样不进行（图7d）。在反应进行3小时淬灭，作者分离得到了原料（1a）、咔唑（2a）和C–H胺化产物（2a´），这表明随反应时间增加，C–H胺化产物逐渐芳构化变为为对应的咔唑（图7e）。

图7. 初步机理研究（来源：Green Chem.）

最后，作者提出了一个可能的反应过程。首先，铁络合物A与B之间可以通过氧化还原而进行相互转化（图8a）。另一方面，2-环己基氨基芳烃1a被铁络合物A氧化为相应的自由基阳离子C。中间体C随后进行去质子化，形成环化中间体D。然后，D经过单电子转移和去质子化过程，得到2a´。最后，在络合物B的帮助下，2a´通过芳构化得到目标产物2a（图8b）。

图8. 可能的反应机理（来源：Green Chem.）

综上所述，作者报道了一种铁催化空气氧化C–H/N–H偶联通用合成策略，用于直接构建C–N键。铁盐和吲哚-2-酮的使用对于引发自由基反应至关重要。该方法通过使用空气（中的氧气）作为终端氧化剂，在绿色条件下获得具有优异官能团耐受性的N–H咔唑和吲哚衍生物。

本篇工作通讯作者为南开大学化学学院徐大振高级工程师。本科生王政林、张云浩和黄珺煜为该论文的共同第一作者。上述研究工作得到了“国家级大学生创新创业训练计划”创新训练项目（No. 202210055082）的资助。同时要感谢南开大学化学学院给予的大力支持。

课题组简介

徐大振指导的科研创新团队全部由在读本科生组成，目前团队主要研究领域是空气氧化的去氢交叉偶联反应。团队的理念是以训练、提升本科生的实验创新能力为核心，同时开展科研前沿课题，培养基础学科拔尖人才后备力量。

作者简介

徐大振，博士，南开大学化学学院高级工程师，教育部优秀创新创业导师，教育部“国创计划”十五周年最佳导师。在南开大学完成了本科、硕士和博士阶段的学习，2011年获校优秀博士毕业生并留校工作，2013年晋升高级工程师。其从2016年开始致力于本科拔尖学生培养工作，共指导本科生以第一作者发表英文SCI论文30余篇（包括Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、Green Chem.、Adv. Synth. Catal.等国际顶尖及一流学术期刊，其中IF>10的4篇）、申请发明专利5项，获各级别创新奖60余项（省部级以上22项），其中包括“挑战杯”全国一等奖、天津市特等奖等8项，天津市优秀毕业论文3项，南开大学优秀毕业论文8项，并基于指导本科生课外科研创新成果获得了2021年“Thieme Chemistry Journal Awardees”国际学术奖。

王政林，文章共同第一作者，南开大学2018级本科生，第十七届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛一等奖获得者，2022年保研至北京大学化学与分子工程学院。该项目工作均在本科在读期间完成。

张云皓，文章共同第一作者，南开大学2020级本科生，本科三年级。

黄珺煜，文章共同第一作者，南开大学2018级本科生，第十七届“挑战杯”全国大学生课外学术科技作品竞赛一等奖获得者，2022年保研至中国科学院上海有机化学研究所。该项目工作均在本科在读期间完成。