来源：X-MOL

酮α-位的烷基化反应是有机合成中基础的C–C键形成反应。通常采用强碱处理酮，再加入卤代烃制备α-烷基化产物。但对于非对称的酮，反应存在区域选择性问题。在过去半个多世纪里，化学家已经发展了在酮的位阻较小α位进行选择性烷基化的方法。然而，在酮的位阻较大的α位点进行选择性烷基化一直是一个挑战（图1a）。其原因是酮在碱存在下主要形成少取代的烯醇，因而烷基化反应主要发生在位阻较小的α位（图1b）。目前，在酮的较大位阻α位进行烷基化反应主要采用间接方法，例如使用化学计量的大位阻铝试剂对酮进行预

活化，或者预先将酮转变成烯醇硅醚、烯醇碳酸酯、或者β-酮酯等再进行烷基化。间接方法虽然有效，但通常局限于环状底物，且需要多步操作和化学计量的金属试剂等，其产生的金属盐副产物也不容忽视。因此，通过一步法直接在酮的大位阻α-位进行烷基化对于合成多样性酮化合物具有重要意义。

最近，南开大学周其林/肖力军团队实现了镍催化非对称酮在大位阻α-位的选择性烯丙基烷基化反应。作者采用大位阻的联苯型双膦配体调控π-烯丙基镍中间体的反应性和选择性，使其能够有效地识别取代基较多的烯醇并与之反应（图1c）。该反应条件温和，无需添加碱或其它添加剂，水是唯一的副产物。

图1. 研究背景及研究策略，图片来源：Nat. Commun.

作者使用Ni(COD)2作为催化剂前体，在乙醇中考察了各种双膦配体（图2），并进行了一系列反应条件优化。采用常见的双膦配体如DPPB, DPPMB, BINAP, DPPF和Xantphos时，反应的产率较低或者得不到烯丙基烷基化产物。而使用联苯型双膦配体可以获得较高的收率和选择性。随后，他们通过调整配体上芳基取代基，增大配体的位阻，显著提高了反应的收率和区域选择性，并确定了以L6作为最优配体的反应条件。

图2. 反应条件优化，图片来源：Nat. Commun.

使用L6为配体，作者探索了非对称酮底物的范围（图3）。首先，他们考察了一系列具有一级和三级α-碳的酮。由于这类酮的多取代烯醇存在同侧的烷基/烷基空间排斥效应，导致少取代烯醇在动力学和热力学上都比较有利，因而这类酮在三级α-碳上进行烷基化非常困难。然而，采用Ni/L6催化体系，这类酮的烯丙基烷基化反应能够选择性地发生在位阻较大的三级α位（图3a）。采用这一催化体系，含二级和三级α-碳的酮的烯丙基烷基化反应也主要发生在位阻较大的三级α位上（图3b）。随后，作者考察了一系列含一级和二级α-碳的酮底物。在最佳反应条件下，反应同样能够选择性地发生在位阻较大的二级α-碳上（图3c）。即使以最简单的二烷基酮2-丁酮为底物，反应也能选择性地发生在位阻较大的二级α-位点上。值得注意的是，胺、卤素、醚、烯烃和酰胺等官能团在反应中均能耐受。

图3. 酮底物范围，图片来源：Nat. Commun.

接下来，作者研究了烯丙基试剂的范围，发现多种烯丙醇均能适用于该反应。无论是使用线性烯丙醇还是支链烯丙醇，反应都发生在烯丙基的末端碳上（图4）。芳香族和脂肪族烯丙醇均能以良好至优异的收率和区域选择性得到目标产物。即使采用最简单的烯丙醇，反应也能获得良好的结果。除了烯丙醇，烯丙醚、烯丙胺或者烯丙酯均可用作烯丙基化试剂（图4）。

图4. 烯丙基试剂底物范围，图片来源：Nat. Commun.

作者还对该方法的实用性进行了研究（图5）。首先，扩大了反应的规模，并将催化剂负载量降至7 mol%，反应仍以高收率和高区域选择性得到烷基化产物（图5a）。当底物酮不仅含有两个α-位点，还有另一个可以进行烷基化的活性位点时，选择性烷基化更具挑战性。但是，采用Ni/L6催化体系，烯丙基烷基化反应仅发生在位阻较大的酮α-位点（图5b）。这一结果充分展示了Ni/L6催化体系的区域选择性控制能力。作者还利用该方法直接对含酮天然产物和生物活性分子进行了后期修饰（图5c）。

图5. 反应的应用，图片来源：Nat. Commun.

最后，作者通过密度泛函理论计算研究了反应区域选择性的根源。他们计算了两种可能的反应途径，一种是在位阻较小的α位点发生烯丙基烷基化，另一种是在位阻较大的α位点发生烯丙基烷基化。计算表明，碳–碳键形成这一步具有最高的能垒，因此是反应的决速步骤。在位阻较大的α位点（TS2）进行烯丙基烷基化的过渡态能量比位阻较小的α位点（TS2'）进行烯丙基烷基化的过渡态能量低3.2 kcal/mol，表明取代较多的烯醇更倾向于与阳离子π-烯丙基镍中间体进行亲核反应，这与实验结果相符合。

图6. DFT计算，图片来源：Nat. Commun.

综上，作者通过发展新型镍催化体系，实现了非对称酮在位阻较大的α-位选择性烯丙基烷基化反应。反应条件温和、底物适用范围广、官能团耐受性好，可以用于天然产物和生物活性分子的后期修饰。反应以易得的烯丙醇为烯丙基化试剂，在中性条件下进行，不使用任何添加剂，水是唯一的副产物，因此是合成多样性酮化合物的理想方法。

该研究工作近期发表在Nature Communications上，文章通讯作者为南开大学的周其林院士和肖力军研究员，第一作者为博士研究生李明明，DFT计算部分由博士研究生张天泽完成。该项工作得到了国家自然科学基金和科技部重点研发计划的支持。

Ming-Ming Li, Tianze Zhang, Lei Cheng, Wei-Guo Xiao, Jin-Tao Ma, Li-Jun Xiao* and Qi-Lin Zhou*. Ketone α-alkylation at the more-hindered site. Nat. Commun. 2023, 14, 3326. https://doi.org/10.1038/s41467-023-38741-w.