目前，催化剂的设计主要基于经验和意外发现，试错成本高，成功率低，并且成功经验难以推广。南开大学化学学院朱守非课题组报道了一种基于基元反应的催化剂定向设计（简称CODER）新方法，实现了一类C-N偶联超高效钯催化剂的发现，显著提升了重要光电材料三芳胺的合成效率，TON值最高可达340000，比文献报道的最高TON值高1-3个数量级。本文发展的催化剂设计方法结合了理论计算手段和机理研究成果，具有可推广性，特别适用于在工业上应用广泛的、机理研究比较充分的均相催化反应，有望为催化剂发现提供更为高效和低成本的模式。该成果近期发表于Angew. Chem. Int. Ed. 2023, e202309111，博士生刘华伟和何鹏是文章的共同第一作者。

图1. CODER策略用于高效C-N偶联催化剂的发现

催化剂是合成化学的核心研究内容之一。催化剂活性和选择性提升是提高合成效率，降低合成成本的关键。但是迄今为之，催化剂的设计主要基于经验和意外发现，试错成本高，成功率低，且经验难以推广。近年来，机器学习在预测反应、加速催化剂发现方面展现出一定的潜力，但是这种极度依赖算法和庞大数据库的研究方式几乎完全丢弃了机理研究成果这一宝贵财富，很难为全新的催化剂设计指出明确的方向，特别是难以实现最重要的催化剂骨架创新。作者设想，在一些机理研究比较深入的催化反应中总结、提取已有优势催化剂的共性结构特征，分析关键基元反应中的化学环境需求（电性、位阻等），并通过理论计算评估这一结构特征对基元反应的影响，并以此为基础针对性地提出具有新骨架的催化剂设计方案，经计算评估后实验验证。由于事先锚定了一类特定的反应，因此作者把这种催化剂设计理念命名为“基于基元反应的催化剂定向设计（CODER）”（图1）。

在本篇工作中，作者以钯催化C-N键偶联反应（Buchwald-Hartwig反应）为模型，阐述了CODER的具体做法和在催化剂发现中的潜力。

Buchwald-Hartwig反应是构筑C-N键的高效方法，在含氮功能分子，包括药物、材料、农药、精细化学品中都有广泛应用。该反应用到贵金属钯，提高催化剂活性和选择性可减少钯金属用量、缩短反应时间、减少废弃物排放，对于其实际应用意义重大。然而，目前大多数C-N偶联反应中催化剂活性仍然不高。例如，这类反应在三芳胺类化合物的合成中效率低下，目前仅有少数几例催化剂可以给出1000以上的转化数，最高转化数还不到4000。本文中，作者通过CODER理念开发的Tphos/Pd配合物催化剂在二芳胺参与的Buchwald-Hartwig反应中表现出非常高的反应活性（转化数高达340000，化学选择性高达99%），显著超过了文献中已报道的催化剂（同类反应目前文献记录的转化数为3960），被用于十余种三芳胺光电材料的高效合成，并可完成实验室100 g级规模合成，显著提升了合成效率，具有很好的实用性（图2）。

CODER应用于C-N偶联催化剂设计的具体做法如下：

第一步，搜集催化剂结构（图2.1）。通过DFT计算获得文献中优势催化剂的最优构象并进行叠加，在钯活性中心周围提炼出P-C=C-Ar这一共性结构。这一骨架构成是催化剂表现出较高活性的结构基础。

第二步，分析结构与机理的关系（图2.2）。Buchwald-Hartwig的基元反应中氧化加成和胺的配位过程需要较大的反应口袋，还原消除和产物解离则恰恰相反（图2. 2）。据此推测联芳基膦配体的邻位芳基环绕C-C键自适应旋转可以满足氧化加成和还原消除的空间位阻需求并且可以稳定Pd(0)L中间体。进而推测P-C=C-Ar刚性的二维平面型骨架限制了苯环旋转以及C-P键旋转的自由度，使得这类催化剂反应口袋总体较小且刚性较强，因而对较大位阻的二芳胺活性不高。

图2. CODER策略示意图

第三步，催化剂设计（图2.3）。综合考虑基元反应的空间位阻需求和文献中优势配体的共性结构基础，作者设计了一类包含自适应旋转的苯环和具有部分双键性质的P-cPr-(cis)Ar（cPr表示环丙烷）骨架配体Tphos，在保留配体基本刚性的同时将配体骨架从二维平面提升到三维空间，并将链接片段从C=C变成键长更长的C-C，从而使其Pd配合物具有更大和更灵活可调的反应口袋，以适应体积较大的二芳胺类底物。

第四步，催化剂预评估（图2.4 & 图3）。DFT计算表明，Cy-Tphos/Pd埋藏体积百分比（%Vbur）可变化范围（4.3-29.9%）远远大于Cy-JohnPhos/Pd（21.5-35.8%）和Cy-vBRIDP/Pd（15.8-32.4%），这意味着P-cPr-(cis)Ar骨架的配体具有更加灵活的反应口袋（图3A）。顺位苯基（cis-Ph）促进了氧化加成和还原消除（L1和L2的对比），在决速步还原消除中，TPhos的能垒低于L3和L4（图3B）。TPhos/Pd催化剂的反应口袋舒张利于氧化加成（%Vbur：29.9%−14.2%−12.4%−10.3%），收缩有利于还原消除（%Vbur：7.6%−16.3%）；还原消除完成后，反应口袋（%Vbur：16.3%−11.1%−29.9%）最终再次增大，促进三苯胺离去，开启下一催化循环（图3C）。

第五步，实验验证（图2.5 & 图4 & 图5）。从商品化的反式1,2-二苯基乙烯出发，经过环丙烷化、脱溴、取代三步简单反应，合成了具有反式二苯基取代的环丙烷骨架单膦配体TPhos-BH3，并能轻易在实验室实现10 g级规模的合成（图4A）。实验验证Tphos在钯催化二苯胺与溴苯的C-N偶联中表现出的活性优异于文献中已报道的配体（图4C）。

图3.（A）Cy-JohnPhos, Cy-vBRIDP和Cy-TPhos 钯催化剂反应口袋对比；(B) Lx/Pd催化二苯胺与溴苯偶联势能图；(C) TPhos/Pd 催化C-N偶联反应口袋变化图

图4. (A) TPhos-BH3和Cy-TPhos-BH3的合成；(B) TPhos/Pd催化剂的合成；(C) TPhos与其他配体参与钯催化C-N偶联反应对比

使用C1作为催化剂，可以实现一系列二芳胺与卤苯的高效偶联，TON值比文献记录高出1-2个数量级，最高达340000（图5）。

Reaction conditions: Ar1Ar2NH (1.0 mmol), ArBr (1.1 mmol, 1.1 equiv), NaOtBu (1.3 mmol, 1.3 equiv), C1, performed in reflux o-xylene (2 mL) with a 180 °C heater, 12 h; Cond. A: 60x TPhos-BH3; Cond. B: 14x TPhos-BH3; Cond. C: 3x TPhos-BH3; Cond. D: 2x TPhos-BH3. d 1-g-scale reaction.

图5. TPhos/Pd催化二芳胺与亲电试剂偶联反应的底物评价

利用本文发展的催化剂，作者以克级规模高效制备了一系列三芳胺类光电材料，TON高达99000（图 6）。该反应可以放大到100 g规模，直接在无内衬的钢釜中进行，操作简单，TON基本上不受影响，产物纯度高，为三芳胺基光电子材料的合成提供更为经济和绿色的方案。

Reaction conditions: Br atom (6.0 mmol, 1.0 equiv), Ar1Ar2NH (6.3 mmol, 1.05 equiv), NaOtBu (7.8 mmol, 1.3 equiv), C1, TPhos-BH3, in mesitylene (3 mL), the mixture was heated for 36 h. Cond. A: used 14 x TPhos-BH3; Cond. B: used 3 x TPhos-BH3; Cond. C: used 2 x TPhos-BH3. The Pd and ligand used in the reaction was counted based on the equivalent of Br atom of aryl bromide. a Yields were determined by 1H NMR with CH2Br2 as an internal standard. b Products were isolated by recrystallization. PMB = 4-methoxyphenyl.

图6. TPhos/Pd 催化C-N偶联反应在光电材料合成中的应用

总之，朱守非课题组报道了一种基于基元反应的催化剂定向设计（CODER）新方法，充分结合研究人员和计算工具的核心优势指导催化剂设计。CODER的优点包括：（1）利用优势催化剂结构作为数据源，计算结果更可靠；（2）充分利用了反应的机理信息：从基元反应的电性或位阻需求出发设计催化剂核心结构；（3）将研究人员的专业知识和想象力与计算工具有机结合。在上述CODER策略的指导下设计并合成了基于环丙烷骨架的新的单膦配体TPhos及相应的钯配合物催化剂，在二芳胺的C-N偶联反应中表现出优异的活性，并在合成三芳基胺类光电材料方面显示出很好的应用前景。本文发展的催化剂设计新思路从基元反应的特征入手进行设计，借助计算化学的工具，有望为用于其它反应的配体和催化剂理性设计提供借鉴，助力催化剂骨架创新和用于重要反应的高效催化剂发现。