来源：南开化学

期刊名：JACS

Doi：10.1021/jacs.3c11653

氮杂环化合物在天然产物和药物中普遍存在，因此吲哚的脱芳化反应受到广泛关注。使用含氟基团的吲哚的去芳构化已经成为一个重要的研究课题，Hesse报道了唯一已知的吲哚去芳香化三氟甲氧基化方法，使用气态F - OCF3作为三氟甲氧基化试剂，除了底物范围有限外，对气态试剂的需要和较低的反应温度也限制了该方法的应用。因此，吲哚脱芳香三氟甲氧基化的通用方法仍有待开发。大多数的吲哚去芳构化方法利用吲哚固有的亲核性，但是最近还没有吲哚衍生的亲电中间体，使用OCF3作为亲核试剂还没有实现，因为OCF3-不够亲核。且OCF3阴离子容易分解。作者设想可以通过使用银盐来完成吲哚的去芳香三氟甲氧基化反应。是因为银具有单电子转移的能力，从而产生亲电的吲哚。另一个优点是，原位生成的AgOCF3物种具有典型的高稳定性，可以延缓OCF3-分解。

首先作者进行了条件优化，选择1a和TFMS作为模型底物。利用AgF2得到了84%的分离产物2a(条目1)。反式异构体是主要产物(反式/顺式= 4.1:1)，没有AgF2、配体或CsF的控制反应不会产生产物。在没有Selectfluor的情况下2a的产率为29%，尽管氧化剂不是必不可少的，但它是实现高产率的关键。3a和4a也被检测到，表明了控制选择性的挑战。OCF3可以作为离去基，产物2a可以转化成其他取代吲哚。由于反应中存在氟离子，作者假设一个质子会促进OCF3基团的离开，4-(叔丁基)苯酚的加入确实使trans3a的产率提高到29%。通过降低CsF的量，产率提高到64%。氟化反应选择性地发生在C2区域。

接下来作者进行了底物拓展。

为了进一步证明该方法的实用性，作者检测了另一系列化合物。苯并噻唑和苯并呋喃也得到了相应的产物(7a−7c)。该方法对芳香族化合物具有良好的化学选择性。

接下来作者进行了机理研究。将4a置于条件B下，4a全部回收，未观察到3a的形成。此外，将cis-2a置于同样的条件下也未能得到3a;当trans-2a在相同条件下反应时，3a的产率为53% 。值得注意的是，用4-(叔丁基)苯酚、CsF和DMC处理trans-2a并没有得到3a。作者推断银催化的质子辅助下，trans-2a的三氟甲基化反应生成亲电中间体，该中间体再被氟进攻生成3a。反式3a的选择性可能是由于氟离子和C3-OCF3基团之间的空间相互作用。此外，在15-crown-5存在的条件下，6x得到开环产物(Z)-和(E)-8x。这一结果表明，一个苄基自由基或阳离子中间体参与了反应。循环伏安法实验显示，吲哚被Ag(II)物种氧化，而不是SelectFluor。

在这些对照反应和以往报道的基础上，作者提出机理如下。CsF与TFMS反应产生CsOCF3,CsOCF3与AgIIF2进行离子交换生成LAgIIOCF3。同时，AgII物种对吲哚的单电子氧化生成AgI物种和自由基阳离子中间体A, A与OCF3阴离子在C2处反应生成中间体B。B可以直接从LAgIIOCF3中提取一个OCF3自由基生成产物(路径A)，生成LAgIOCF3。或B被氧化为苄基阳离子C(路径B)。C被另一个OCF3阴离子捕获，最终生成产物2。