来源：化学谷

现代药物化学研究表明，增加小分子中 C(sp3) 杂化碳原子的比例和立体中心的数量可以有效提升化合物的药代动力学性质以及药物开发的成功率。因此，开发新的方法来引入富含 C(sp3) 的三维结构成为合成复杂药物分子的重要方向之一。在这一背景下，利用双环[1.1.0]丁烷（BCB）作为反应中的2π组分进行环加成，已成为生成富含 C(sp3) 的生物电子等排体的一种有效策略。

尽管BCB环加成反应在生成三维结构上取得了进展，但在催化对映选择性方面，特别是生成富含对映体的生物电子等排体，尚未充分开发。为了解决这一问题，近日， 提出了一种钯催化的乙烯基羰基-BCB与多种羰基化合物（如甲醛、活性酮、脂肪族和芳香族醛）的 [3+2] 环加成反应。该反应可以快速合成具有 C(sp3) 丰富结构的 2-氧杂双环[2.1.1]己烷。

通过密度泛函理论 (DFT) 计算，研究人员发现该反应遵循两性离子机理，涉及 σ 键断裂、亲核加成和烯丙基取代三个关键步骤。特别是，当使用 (R,R)-ANDEN-苯基 Trost 配体时，钯催化的烯醇盐与羰基化合物的加成反应可以实现高立体选择性，从而有效控制 [3+2] 环加成的对映选择性。

此外，通过对环加成产物的进一步下游转化，研究人员展示了该方法的实用性。这种方法为合成具有复杂立体化学的富含 C(sp3) 结构的化合物提供了新的工具，不仅提高了三维分子构型的控制性，还为药物分子设计提供了重要的合成手段。该研究为未来开发更多复杂药物化合物提供了新的思路，特别是那些需要丰富的立体中心和高 C(sp3) 含量的分子。

文献来源：Palladium-catalysed [2σ + 2π] cycloaddition reactions of bicyclo[1.1.0]butanes with aldehydes. Nat. Synth. doi: 10.1038/s44160-024-00659-6