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导语

南开大学汪清民教授课题组利用储量丰富且价格低廉的铁作为催化剂，以及易于获得的多氟烷基羧酸作为底物，通过配体到铁的电荷转移实现了砜基保留的Truce-Smiles重排反应。通过使用铁催化剂，克服了全氟烷基羧酸的高氧化电位问题；并且通过向反应混合物中加水，避免了传统Truce-Smiles重排反应中会发生的二氧化硫释放。相关研究成果发表于Green Synthesis and Catalysis（DOI: 10.1016/j.gresc.2025.02.002）。

前沿科研成果

在元素周期表中，氟的电负性最强，原子半径第二小。引入氟烷基已成为调控药物先导化合物生物活性的有力手段。由于代谢稳定性、亲脂性和生物利用度提升，含氟烷基化合物的疗效往往远超母体分子。尤其是三氟甲基和二氟甲基，在药物及农药分子设计中愈发常见，因其在后续官能团化反应中可等效于甲基等基团。部分含此类基团的药物分子示例如图 1a。为将二氟或三氟甲基引入高价值化合物，化学家开发了多种氟化方法与试剂。早期使用 CF3I、CF3SO2Na、BrCF2H 和 ClSO2CF2H 等，但反应条件苛刻、试剂不稳定，限制了应用。为此，新氟化试剂应运而生，如 Umemoto、Togni 和 Hu 试剂（图 1b）。虽使用便捷，但这些试剂原子经济性差，常需贵金属光催化剂，氧化性强，有时还需高温或牺牲碱，应用受限。

多氟烷基羧酸，如三氟乙酸和二氟乙酸，是氟化反应的理想底物。然而，其高氧化电位使脱羧生成多氟烷基自由基颇具挑战。以往，脱羧需高温、强氧化剂等极端条件，极大限制了多氟烷基羧酸的实际应用。近年来，化学家通过预制或原位生成氟化物种，克服了这一难题。尽管前景良好，但新方法仍存不足，如多步预合成、产生大量废料、需昂贵光催化剂等。近期，West和夏吾炯团队分别报道了光诱导铁-LMCT（配体-金属电荷转移）策略，可在温和条件下使多氟烷基羧酸脱羧生成自由基，实现烯烃的三氟甲基化和二氟甲基化。

自由基重排反应，如 Truce-Smiles 重排，因其可通过官能团迁移构建化学键，备受关注，已广泛应用于多种重要转化反应。自20世纪70年代Speckamp团队首次报道自由基诱导的Truce-Smiles重排以来，该领域进展显著，并广泛用于烯烃和炔烃的双官能团化。多数研究中，砜和磺酰胺被用作双官能试剂的连接基。但由于热力学因素，迁移反应完成后，砜基会以二氧化硫形式释放。众所周知，二氧化硫排放会导致酸雨，且具有致癌性，危害人体健康。尽管人类排放远低于火山活动，但减少排放仍意义重大。因此，从原子经济性和环境友好角度出发，避免二氧化硫生成十分必要。

受前期工作启发，作者推测添加合适试剂稳定或捕获芳基迁移中间体，有望避免二氧化硫释放。具体而言，设想以多氟乙酸为底物，廉价且储量丰富的铁为催化剂。在可见光照射下，铁催化多氟乙酸脱羧生成多氟甲基自由基，进而引发Truce-Smiles重排。该文报道了一种铁催化Truce-Smiles重排新方法，以多氟乙酸为自由基前体，且不产生二氧化硫（图 1d）。

图1. 从灵感启发到反应设计（来源：Green Synthesis and Catalysis）

图2. 底物拓展（来源：Green Synthesis and Catalysis）

随后，作者采用优化后的反应条件对该方法的普适性进行评估（图 2）。首先，作者对一系列杂芳烃 1 与二氟乙酸（2a）的反应进行了考察。苯并噻唑部分的各种取代基对产率并无显著影响，目标产物4-9的产率在52%-79%之间。令人欣喜的是，苯并恶唑也是该迁移反应的合适底物，目标产物10的产率可达77%。当作者用各种其他亲电试剂取代苄基溴时，通过这种两步一锅法，相应的取代砜化合物（11-13）的产率在66%-80%之间。由于引入三氟甲基通常能够增强脂肪大分子的亲脂性、吸收性和代谢稳定性，作者探索了在这种保留砜基的迁移反应中使用三氟甲基取代的底物。在最佳反应条件下，三氟乙酸与 1a 和苄基溴反应未能以良好的产率得到目标产物14。然而，当作者用乙酸亚铁（Fe (OAc)2）代替九水合硝酸铁（Fe (NO3)3・9H2O）作为铁催化剂时，目标产物14的产率可达80%。随后作者发现，在这些改进的条件下，三氟乙酸能够成功地与各种取代苯并噻唑反应，以57%-83%的产率得到目标产物（15-20）。此外，含苯并恶唑和嘧啶的底物分别以70%和55%的产率得到所需产物21和22。使用苄基溴以外的亲电试剂，相应产物（23-25）的产率在56%-75%之间。

为了探究作者方法的通用性，作者评估了不含砜基的底物发生重排反应的可行性。作者发现，确实能够实现醚胺类化合物的芳基迁移反应，从而直接合成相应的胺类和醇类（图 3）。作者首先考察了各种保护胺的反应。二氟乙酸（2a）既能与含噻吩的底物（26-33）反应，也能与带有供电子甲氧基的含苯底物（34和35）反应。醚类与 2a 反应也能得到目标产物（36-39）。然而，该反应并不适用于简单的苯或氮杂环。随后，作者用三氟乙酸取代 2a，合成了对甲苯磺酰胺40-45和醇类46-48。作者还使用了其他全氟烷基羧酸，以72%的产率得到目标产物49。

图3. 底物拓展（来源：Green Synthesis and Catalysis）

基于上述实验及先前的报道，作者推测水似乎并不影响三氟乙酸的脱羧过程。为了检测亚磺酸盐，作者在反应结束后直接除去溶剂，然后通过柱色谱法进行纯化，以60%的产率得到了产物。同时，作者在反应完成后单独提取了水相并进行分析，得到产物的产率为53%。因此，水的添加对于保留砜基是必要的。作者推测在芳基迁移完成后，砜基自由基被铁催化剂还原为亚磺酸盐；然后这些自由基被体系中的水稳定下来，从而阻止了脱磺反应。可能的反应机理如图4所示。

图4. 可能的反应机理（来源：Green Synthesis and Catalysis）

总结：

作者利用铁催化剂，在可见光照射下通过铁-配体到金属电荷转移（iron-LMCT）过程，诱导多氟烷基羧酸脱羧生成烷基自由基。这些自由基随后参与Truce-Smiles重排反应，生成含有多氟烷基的芳香族砜类、胺类和醇类化合物。此外，与先前报道的会释放致癌污染物二氧化硫的Truce-Smiles重排反应不同，在水存在的情况下，这些反应可防止二氧化硫的释放。

该篇工作通讯作者为汪清民教授，南开大学博士研究生岳福阳为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家重点研发计划和国家自然科学基金以及南开大学有机新物质创造前沿科学中心的资助。特别感谢天津凯米斯科技有限公司提供优秀奖学金。

汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学全国重点实验室、有机新物质创造前沿科学中心和化学学院。目前课题组拥有老师和研究生30多人。研究方向为生态农药和药物及功能助剂创制和环境友好的绿色合成反应。承担科技部、农业农村部、国家自然科学基金委、教育部、天津市等各种科研项目四十多项。先后在Sci. Adv.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Sci.、ACS Cent. Sci.、Chem. Eng. J.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng.、Green Syn. Cat.、Arthritis & Rheumatism、J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、J. Med. Chem等杂志上发表论文300余篇；授权了100多项中国和美国及欧洲等发明专利。出版著作7部 (章)；发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重多农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益；创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了100多名访问学者、博士后、博士生、硕士生。