来源：有机新物质创造前沿科学中心

01.背景介绍

三氟甲氧基（OCF₃）因其独特的立体正交性、高电负性和优异亲脂性，广泛存在于Pretomanid、Triflumuron等药物及农药中。然而OCF₃阴离子热稳定性差、亲核性弱，直接对芳基卤化物进行三氟甲氧基化一直是合成难题。传统策略需预置Sn、B、N₂⁺等官能团，或虽使用C-H底物但位点选择性受限。使用廉价易得的芳基卤作为底物的直接三氟甲氧基化反应存在诸多挑战，即便过渡金属催化也难以实现，例如钯催化路线通常受β-F消除与竞争氟化困扰。因此，开发条件温和、选择性高、对电子中性及缺电芳基卤兼容的通用方法，对药物后期修饰和功能材料构建具有重要意义。

02.研究思路

为了解决这一难题，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心汤平平教授、陈莉教授、栾玉新副教授共同组建团队开展研究。团队设想利用光催化单电子转移（SET）生成高亲电性的芳基阳离子自由基，以“阳离子-SNAr”途径克服OCF₃亲核性不足；同时引入银盐三重角色：促进卤素离去、稳定OCF₃阴离子并桥联两反应组分，实现快速捕获不稳定阳离子自由基。该设计避开过渡金属-OCF₃配合物易β-F分解的瓶颈，首次将廉价芳基氯/溴直接转化为三氟甲氧基芳烃。

该成果近日以“Photocatalyst-Regulated Trifluoromethoxylation of Aryl Halides under Silver Promotion”为题发表于《Journal of the American Chemical Society》期刊，南开大学化学学院、有机新物质创造前沿科学中心汤平平教授、陈莉教授、栾玉新副教授为论文通讯作者，南开大学有机新物质创造前沿科学中心为论文通讯单位。

03.条件优化

作者以4-叔丁基氯苯1l为模型，TFMS（5 eq）为OCF₃源，系统筛选光敏剂、银盐、碱及添加剂。最优条件为：Acridinium PC6（5 mol%）、Ag₂O（1 eq）、KF（4 eq）、ZnCl₂（0.2 eq）、TEAI（0.4 eq），MeCN 0.25 M，456 nm蓝光、70 °C、18 h，¹⁹F NMR收率92%。TEAI兼具增溶与稳定OCF₃作用；PC6激发态还原电位（+2.24 V）与底物氧化电位匹配最佳；无银时反应完全停止，凸显银对惰性卤化物不可或缺。

04.底物拓展

按底物氧化电位分级使用光敏剂：

A) PC5（+2.06 V）适用于富电芳卤（MeO、烷基、硫醚等），收率50–86%；

B) PC6（+2.24 V）覆盖电子中性底物（tBu、CN、邻苯二甲酰亚胺等），收率66–84%；

C/D) PC7（+2.54 V）攻克缺电芳卤（F、CF₃、酯、酮、吡唑、嘧啶等），收率50–76%。

反应对Cl/Br具有优异化学选择性，氟、甲氧基、苄位甲基、酯基、酰胺、杂环（呋喃、噻吩）均兼容；空间位阻增大仅轻微降低收率。4 mmol放大以93%分离收率得到目标产物，证实工艺稳健。

05.应用研究

方法可直接用于药物及农药后期修饰：降血脂药Clofibrate、萘普生类似物、抗疟药Atovaquone均以30–72%收率得到OCF₃衍生物；含游离羟基及芳基氯的杀菌剂Myclobutanil、Triadimefon、Boscalid、Fenvalerate均顺利转化，展示在农用化学品结构优化中的实用价值。

06.机理研究

光开关实验与量子效率测定排除链式自由基路径；荧光淬灭、UV-vis及EPR证实PC*与芳卤发生SET生成芳基阳离子自由基；竞争实验显示只有氧化电位匹配的光敏剂才能转化对应底物；Lewis酸（ZnCl₂、AlCl₃、CoF₃）对惰性底物促进更显著，DFT计算表明Ag⁺同时与Cl⁻及OCF₃成桥，过渡态能垒由16.5降至14.8 kcal mol⁻¹，加速卤素离去并抑制产物回电子转移，从而抑制副反应。

07.总结

本工作实现芳基卤化物的光催化三氟甲氧基化，突破电子中性及缺电底物长期无法直接引入OCF₃的瓶颈。银盐辅助的“阳离子-SNAr”策略兼具化学选择性高、官能团耐受性好、底物范围广（>40例）、放大可行等优势，为含OCF₃药物、农药及功能材料的快速构筑提供了通用平台，同时为阳离子自由基介导的弱亲核试剂偶联提供新范式。

08.文献详情

Jingya Zhou, Longhui Chen, Ziang Miao, Jinjin Li, Yu-Xin Luan,* Li Chen,* Pingping Tang*, Photocatalyst-Regulated Trifluoromethoxylation of Aryl Halides under Silver Promotion, Journal of the American Chemical Society, 2025