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导语

近日，南开大学汪清民教授课题组在非均相光催化C–N键构建与单原子催化剂设计领域取得新进展，研究成果以“Boron-Doped Nanomaterials/Copper Synergistic Photocatalytic C(sp³)–N Cross-Coupling”为题发表于ACS Nano（https://doi.org/10.1021/acsnano.6c05569）。该研究针对传统非均相光催化体系在C(sp³)–N键构建方面面临的活化困难和自由基调控能力不足等问题，设计并构建了一种硼单原子催化剂（boron-doped nanomaterials，BDN），并将其与铜催化体系相结合，建立了具有广泛底物适用性的BDN/Cu协同光催化体系。研究表明，硼原子掺入heptazine骨架后，不仅能够调控材料的光吸收和电荷传输性质，还可作为具有Lewis酸性的活性位点参与光生载流子的空间定向分离，并促进烷基自由基的生成，从而高效实现C(sp³)–N交叉偶联反应，并实现了连续流条件下的克级合成，为通过分子层面的非均相催化剂设计实现复杂化学键构建提供了新的研究思路。

一. 从“光吸收材料”到“功能型催化材料”：研究设计的新思路

含氮化合物广泛存在于药物、农药及其他高附加值功能分子中，大量生物活性分子的结构中都包含氮官能团与饱和碳中心之间形成的C–N键。因此，发展高效、温和且具有可持续性的C(sp³)–N键构建方法，一直是有机合成与药物分子构建中的重要研究方向。近年来，非均相光催化凭借催化剂易分离、可循环使用以及操作简便等优势，逐渐成为有机合成领域的重要研究平台。然而，现有非均相光催化体系主要集中于C(sp²)–N交叉偶联，通常依赖光催化剂与镍催化体系之间的协同作用。相比之下，对于未活化烷基底物而言，其活化过程往往面临更高的能垒，传统半导体光催化剂也难以对自由基生成及后续反应过程进行有效调控。针对这一问题，汪清民课题组提出了一个新的材料设计理念：通过在共轭heptazine骨架中引入具有缺电子特征的硼中心，使其从传统意义上的“光吸收材料”进一步转变为能够直接参与化学反应过程的“功能型催化材料”。硼原子具有空的p轨道以及Lewis酸性，将其引入共轭材料后，可以改变材料局部电子结构，并进一步影响光生载流子的产生、分离和迁移。研究团队由此设计构建了硼单原子催化剂BDN，并进一步将其与铜催化体系结合，构建BDN/Cu协同催化平台。

图1. 反应设计（来源：ACS Nano）

二. 构建硼单原子催化剂，实现材料结构与光催化性能的协同调控

研究团队首先通过两步方法制备了硼单原子催化剂BDN。首先，以三聚氰胺和硼酸为原料，在80 ℃水相条件下进行超分子自组装形成前驱体；随后，将前驱体与KCl充分研磨，并通过离子热方法进行高温煅烧，最终获得硼掺杂的K-PHI型纳米材料。元素分析表明，所得BDN中的硼含量约为1.64 wt%。透射电子显微镜（TEM）观察显示，BDN呈现透明的片状形貌；元素映射结果进一步表明C、N、K和B元素在材料中均匀分布。与此同时，电子能量损失谱（EELS）显示B、N和C信号在纳米尺度上高度共定位，证明硼元素成功进入heptazine骨架并与C、N形成化学连接。进一步的XRD、FTIR、XPS以及固体核磁共振等表征从不同层面验证了硼掺杂对材料结构的影响。其中，FTIR中出现新的B–N伸缩振动信号；XPS进一步观察到B–N和B–C相关信号，固体¹¹B NMR也显示硼分别占据heptazine骨架中的不同位置。这些结果表明，研究团队成功实现了硼元素在K-PHI骨架中的掺杂，为后续调控材料的光电性质和催化性能奠定了基础。

图2. 催化剂合成表征（来源：ACS Nano）

三. 硼掺杂赋予材料更高效的光生载流子分离能力

在明确BDN的结构特征后，研究团队进一步研究了硼掺杂对材料光学及光电性能的影响。UV–vis漫反射光谱表明，与g-C₃N₄和未掺杂K-PHI相比，硼掺杂后材料的吸收边明显发生红移，并表现出更宽的UV–vis–NIR光吸收范围。与此同时，BDN的带隙由g-C₃N₄的2.80 eV、K-PHI的2.67 eV进一步降低至2.56 eV，说明硼掺杂能够有效调节材料的电子结构。更为重要的是，光致发光（PL）和时间分辨光致发光（TRPL）实验显示，BDN表现出明显降低的荧光发射强度，说明光生载流子的辐射复合得到有效抑制；其平均载流子寿命由g-C₃N₄的7.96 ns、K-PHI的2.67 ns降低至1.27 ns，表明硼掺杂后光生载流子的捕获过程明显加快。电化学阻抗谱（EIS）和瞬态光电流测试进一步表明，BDN具有更低的电荷传输阻力以及更强的光电流响应，说明硼掺杂能够显著促进光生载流子的分离与界面传输。研究团队进一步利用准原位XPS对光照条件下材料的电子变化进行了研究。结果显示，光照后光生电子优先富集于硼中心，而光生空穴则主要保留在heptazine骨架上。由此，硼中心在材料中发挥了电子受体和电荷分离中心的作用，实现了光生载流子的空间定向分离。这一结果揭示了硼掺杂不仅改变材料的光学性质，更重要的是能够从分子层面调控光生电子的迁移路径，为后续自由基生成和C–N键构建提供有利条件。 

图3. 催化剂性能表征（来源：ACS Nano）

四. BDN/Cu协同体系实现高效C(SP³)-N交叉偶联

在完成材料构建及光电性质研究后，研究团队进一步考察了BDN在C(sp³)–N交叉偶联反应中的催化性能。以苯甲酰胺和环己烷为模型底物，通过系统优化HAT试剂、铜盐、配体、溶剂以及添加剂等反应参数，最终建立了高效的反应体系。在最优条件下，以BDN为非均相光催化剂、CuCl为铜催化剂、双噁唑啉配体L1为配体，并加入DTBP和NaBArF，在456 nm LED光照、室温及氩气条件下反应24 h，可以较高收率获得目标C(sp³)–N偶联产物。对照实验进一步凸显了各催化组分之间的协同作用：当去除BDN、光照或铜催化体系中的任一关键组分时，均无法获得目标产物；而传统g-C₃N₄和K-PHI等非均相光催化材料也无法有效促进该反应。这说明硼掺杂所形成的特殊活性结构是实现该反应的重要因素。同时，铜盐、配体和添加剂的筛选结果也表明，铜催化体系与BDN之间存在明显的协同效应。其中CuCl表现出最佳催化效果，而NaBArF的加入能够进一步提升反应效率。

图4. 反应条件的筛选（来源：ACS Nano）

五. 底物范围广泛，兼容多种氮亲核试剂和烷基自由基前体

建立最优反应体系后，研究团队对反应的底物范围进行了系统考察。首先，在酰胺底物方面，芳环上具有不同电子性质的取代基均能够较好地兼容，包括F、Br、CF₃、Cl等吸电子基团以及MeO、Me等给电子基团，对应产物可获得55%–77%的收率。此外，萘甲酰基、烟酰基、噻吩羰基和呋喃羰基等杂环及多环结构同样能够参与反应，所得产物收率达到74%–83%。含有丙烯酰基、肉桂酰基以及苯基丙炔酰基的底物也能够顺利反应，显示出该体系对于烯基和炔基结构具有较好的兼容性。在烷烃底物方面，苄位烷烃表现出较高的反应效率，部分底物的产率达到90%左右；此外，含氯侧链、萘基、含氧桥环、四氢萘、炔基以及环戊烷等结构也能够参与反应。研究进一步拓展到环庚烷、环辛烷等大环烷烃，以及磺酰胺、磺酰亚胺和萘胺等不同类型的含氮底物，体现了该催化体系较为广泛的底物适用性。

图5. （来源：ACS Nano）

六：拓展至烷基硼酸：实现多类型烷基自由基前体参与的C-N键构建

值得关注的是，该研究并未局限于直接活化C(sp³)–H键，而是进一步将反应体系拓展至烷基硼酸这一重要的烷基自由基前体。在烷基硼酸参与的反应中，研究团队建立了相应的BDN/Cu光催化体系，并实现了多种烷基硼酸与含氮杂环之间的C–N键构建。该体系对于不同取代类型的吲唑表现出良好的兼容性。C3位带有溴、氯、酯基、氰基等官能团的吲唑均能够顺利参与反应，产率达到69%–83%；苯并环上具有甲氧基羰基、卤素以及甲氧基等不同取代基的底物同样能够获得较好的反应结果。除吲唑外，吲哚、咔唑、7-氮杂吲哚、吡唑以及异靛等多种含氮杂环均可作为反应底物。此外，苯磺酰胺、苯甲酰胺、磺酰亚胺、苯胺和萘胺等非环状氮亲核试剂也表现出良好反应活性。在烷基自由基来源方面，除了环己基之外，乙基、正丁基、正辛基、异丁基和异丙基等直链或支链烷基均能够实现有效偶联；含杂原子的环状烷基、偕二氟环烷基以及复杂药物样结构同样可以参与反应。这些结果表明，该体系不仅能够实现烷烃C(sp³)–H键的直接胺化，也能够兼容烷基硼酸等预官能团化自由基前体，从而进一步拓宽了C(sp³)–N键构建的底物来源。

图6. （来源：ACS Nano）

七. 从C(sp³)-N到C(sp²)-N：进一步拓展反应边界

为了进一步验证该催化平台的通用性，研究团队还对其反应边界进行了拓展。通过调节反应条件，BDN/Cu体系能够进一步实现芳基碘化物与多种含氮亲核试剂之间的C(sp²)–N芳基化反应。以咔唑为例，可以获得87%的目标产物；不同C3取代的吲唑同样具有良好反应活性，含溴、氯、氰基和甲氧基羰基的底物均能够顺利反应。此外，7-氮杂吲哚、稠合杂环、磺酰亚胺以及二苯胺等底物也能够参与反应。这一结果说明，该研究所建立的BDN/Cu协同光催化体系并非局限于单一类型的C–N键构建，而是具有进一步拓展至不同碳中心官能团化反应的潜力。

图7. （来源：ACS Nano）

八. 连续流放大：从实验室反应走向规模化合成

除了底物范围和反应类型的拓展，研究团队进一步考察了该体系的实际应用潜力。研究人员将反应从传统间歇式反应体系转移至连续流反应装置，在7.0 mL/min的流速和8 mmol规模下实现了反应放大，最终分别获得了1.2 g的3a和1.6 g的5a，对应收率分别达到74%和71%。与此同时，BDN催化剂表现出良好的循环稳定性。经过5次循环使用后，反应仍能够保持较高的催化活性，3a的产率达到83%。循环使用后的XRD和XPS表征显示，催化剂的晶体结构以及表面化学状态没有发生明显变化。这一结果表明，该BDN/Cu体系不仅能够在实验室尺度实现多类型C–N键构建，而且具有进一步向连续流和规模化合成发展的潜力。

图8. （来源：ACS Nano）

九. 多种实验证据提示BDN/Cu协同催化机制

为进一步阐明反应机理，研究团队开展了荧光猝灭、EPR、自由基捕获以及动力学同位素效应（KIE）等一系列实验。荧光猝灭实验显示，BDN的激发态能够被DTBP和ART-1明显猝灭，而铜催化剂和烷基自由基前体对BDN激发态的猝灭作用并不明显，提示光催化循环可能首先由BDN与氧化试剂之间的相互作用启动。EPR实验进一步检测到了烷基自由基信号，而且只有在纳米材料、氧化剂和自由基前体共同存在时才能观察到明显的自由基信号；当任一组分缺失时，相关信号均无法有效产生。自由基捕获实验同样支持自由基参与反应过程，并成功检测到了相应的自由基捕获产物。此外，平行KIE实验获得KIE = 2.2，表明C(sp³)–H键的氢原子转移（HAT）过程可能是该反应的速率决定步骤。基于上述实验结果，研究团队提出了BDN/Cu协同双催化机制：在光照条件下，BDN产生光生电子–空穴对；导带电子促进DTBP发生单电子转移并生成叔丁氧基自由基，随后通过HAT过程从C(sp³)–H键中夺取氢原子，生成烷基自由基。与此同时，BDN产生的价带空穴参与铜物种的氧化过程，形成能够捕获烷基自由基的高价铜中间体，最终通过还原消除形成目标C–N键并再生Cu(I)催化物种。由此，BDN主要负责光生载流子调控和自由基生成，而铜催化体系则负责自由基捕获及C–N键形成，二者形成明确的协同催化关系。

图9. （来源：ACS Nano）

十. 从有机合成到农药创制：展示潜在应用价值

除方法学研究外，研究团队还进一步考察了所得含氮化合物的生物活性。研究人员对一系列含氮化合物进行了体外抗真菌活性筛选。结果显示，化合物5j、5an和9d对立枯丝核菌（Rhizoctonia solani）表现出较好的抑制活性，其EC₅₀值为3.51–3.74 μg/mL；其中化合物9d对灰葡萄孢菌（Botrytis cinerea）也表现出抑制活性，EC₅₀为3.02 μg/mL。进一步的分子静电势（MEP）分析显示，化合物5an和9d具有较为相似的静电势分布，提示二者可能具有相似的受体相互作用模式。扫描电子显微镜观察进一步发现，与对照组相比，经过5an和9d处理后的立枯丝核菌菌丝出现不同程度的收缩、褶皱以及表面塌陷等形貌变化，表明这些化合物能够影响真菌菌丝的结构完整性，并进而抑制病原菌生长。研究团队据此认为，5an和9d具有进一步开展结构优化及作用机制研究的潜力。

图10. （来源：ACS Nano）

十一. 研究意义：建立材料设计驱动的非均相光催化新模式

总体而言，该研究构建了一种硼单原子催化剂/铜协同非均相光催化平台，实现了具有挑战性的C(sp³)–N交叉偶联。该工作的核心创新在于，研究团队并非简单地将硼元素作为传统意义上的材料掺杂元素，而是充分利用硼原子缺电子、具有空p轨道以及Lewis酸性的特点，将其转化为能够参与光生载流子调控和自由基生成过程的功能性活性中心。研究结果表明，硼掺杂能够促进光生载流子的空间分离，使电子优先富集于硼中心，并进一步影响自由基生成过程；与此同时，铜催化体系承担自由基捕获和C–N键形成的关键功能。由此，BDN与铜催化剂在反应过程中形成了较为明确的功能分工和协同作用。在合成方法层面，该体系具有较宽的底物适用范围，可兼容多种氮亲核试剂以及烷烃、烷基硼酸和烷基碘等不同类型的自由基前体，并能够进一步拓展至C(sp²)–N芳基化反应。在应用层面，该方法还实现了连续流条件下的克级合成，并表现出良好的催化剂循环稳定性，为非均相光催化体系进一步向规模化合成拓展提供了实验基础。更进一步，研究中获得的部分含氮化合物表现出良好的抗真菌活性，显示出该方法在药物分子和农用化学品分子构建及先导化合物发现方面的潜在应用价值。

结语

本研究以具有明确电子结构特征的硼单原子催化剂为切入点，将材料设计、光生载流子调控、自由基化学与铜催化C–N键构建有机结合，突破了传统非均相光催化体系在C(sp³)–N键构建中的限制。该研究不仅为复杂C–N键的高效构建提供了新的催化策略，也展示了通过分子层面调控非均相催化材料活性位点和电子转移过程来实现复杂有机反应的新思路。研究成果进一步拓展至连续流克级合成及抗真菌活性评价，体现出从催化材料设计—反应方法建立—规模化应用—功能分子发现的完整研究链条，为非均相光催化在药物与农用化学品分子合成中的进一步应用提供了无限可能。本篇工作通讯作者为汪清民教授，南开大学博士生岳福阳为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

汪清民课题组简介

南开大学汪清民课题组隶属于南开大学元素有机化学全国重点实验室、有机新物质创造前沿科学中心和化学学院。目前课题组拥有老师和研究生30多人。研究方向为生态农药和药物及功能助剂创制和环境友好的绿色合成反应。承担科技部、农业农村部、国家自然科学基金委、教育部、天津市等各种科研项目四十多项。先后在Sci. Adv.、Nat. Commun.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Nano、Adv. Sci.、ACS Cent. Sci.、Chem. Eng. J.、ACS Catal.、Chem. Sci.、Green Chem.、ChemSusChem.、ACS Sustainable Chem. Eng.、Green Synth. Catal.、Arthritis & Rheumatism、J. Agric. Food Chem.、Pest Manag. Sci.、J. Med. Chem等发表SCI论文300余篇；授权了100多项中国和美国及欧洲等发明专利。出版著作7部 (章)；发明了仿生农药拟除虫菊酯系列产品和重多农药品种及高端精细化学品的清洁生产新方法，已成功应用于工业化大生产，产生了巨大的经济效益；创制了多个超高效的植物病毒病防治药剂和绿色杀虫杀螨剂候选品种以及国家Ⅰ类新药，处于产业化开发的不同阶段。培养毕业了100多名访问学者、博士后、博士生、硕士生。